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1、,（仅代表个人观点） 程鲁榕,中药/天然药物注射剂 药理毒理研究与关注点,一、中药注射剂再评价意义 二、相关法规要求 三、技术要求与关注点 四、小结,主要内容,历史问题 - 良莠混杂 管理问题 - 标准难统,中药注射剂,中药、天然药物注射液 2001年至今 中药、天然药物注射液造成的ADE约占整个中药、天然药物品种的70%,其在4000多种中药、天然药物中所占份额 3%,质量控制 ? - 中药材质量不规范 - 提取制备工艺各异,有效成分 ? 有毒成分 ?,中药注射剂 国家标准：百余种 批准时间：跨度大 标准：质量统一,潜在危险的可预测性？,鱼腥草注射液 新鱼腥草素注射液 新鱼腥草素钠注射液 新
2、鱼腥草素钠氯化钠注射液 鱼金注射液 复方蒲公英注射液 炎毒清注射液,鱼腥草及其复方注射剂- 约30年研发历史,2005年 SFDA发布 关于加强葛根素注射剂管理的通知（国食药监注2005647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。 关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知 （国食药监注200552号）,2006年 SFDA发布 关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告； 关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知（征求意见稿） 拟对中药注射剂的注册加强管理，并对已上市的品种进一步完善药品标准，开展再评价工作。,中药、天然药物注射
3、液 再评价? 2002-2006 年国家药品不良反应监测中心发布的10 期药品不良反应信息通报 涉及：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等7 种中药注射剂的不良反应 1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克580例, 死亡31例( 5.34% ) , 排在前10位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。 以各种过敏反应占多数，达50%- 60% ,而最严重者为过敏性休克约占5%- 20% 李连达; 李贻奎; 中国现代应用药学, 2009年 01期,高 风 险 品 种,技术把关,强调,早期上市的药品 临床缺乏再评价 动物研究不完善,
4、信息缺失,约70%毒性可预测 30%毒性不可预 （科学+多种动物） 种属差异 主/客观原因,参考性,局限性,临床风险依存,科学 的 动物 试验,波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节 药物研究的全程控制 药物药材/成分/组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验验证 ,信息完善,中药、天然药物注射液 资料立题依据不充分 未进行 药代动力学探索 已上市注射剂比较优势 遗传毒研究 生殖毒性研究,XXX 长毒试验 2005年结束 非GLP试验室 动物 - 杂种犬（自发性疾病） 观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查,原 则,能口服
5、不注射 能肌注不静注 能短期不长期,不 可 替 代 性,优效性,强调,FDA批准 阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需2次/周脊椎穿刺，此药仅需1次/2周。可缓慢释药入脑脊液，半衰期显著增加，且分布更均匀 1次/6月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂,FDA批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸 输液剂（zoledronic acid，Reclast） 原仅口服剂型上市，每日口服，6个月 1次/年，15分钟静脉滴注。 3年，7700多妇女关键性骨折研究-增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。 是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。 减少70%脊柱骨折和41%髋骨
6、折的发生。其减少脊柱骨折作用可维持3年。,关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知 国食药监办2010395号 2010年09月29日 发布,药理毒理总体要求,附件： 1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行） 2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行） 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行） 5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行） 6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行） 7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）,与毒理研究有关的文件 附件
7、： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）,附件3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据 根据受试物自身特点，考虑已有药理毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。 对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。,结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊
8、权衡，寻找药物的特点（优/劣），寻找支持再评价的充分依据。补充必要的支持性试验。 初步预测该药的临床开发前景。 结合适应证/功能主治、用药特点、人群、周期等，评价已有各试验项目和试验结论的相互衔接、融会贯通。注意发现和分析各试验间的相关性与安全问题，并进行综合分析、评价。,确认再评价原则,附件3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 一、一般原则 按照国食药监安2006587号 关于推进实施的通知 2007年1月1日以前进行的中药注射剂可不要求在GLP实验室进行，但须符合GLP。 针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但研究必需遵循G
9、LP。,附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） （二）试验设计 安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。 中药成份复杂，药代/毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）具重要意义，鼓励开展药代/毒代,必要的动物试验 - 降低临床的投入和风险 - 完善非临床的研究 - 深入验证安全性和/或有效性 可参照相关指导原则进行,2007.6,附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） （一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来
10、源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 非临床安全性: 上市前完成- 中试或中试以上规模样品 上市后完成- 生产模型样品 特定目的如针对明显ADR:选择特定样品如相应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。,附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） （二）试验设计 临床发现严重ADE、或上市后新发现的ADR，应探索原因，针对性进行非临床安全性研究，并注意研究方法设计。 如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理
11、。 无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。,附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） （二）试验设计 注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。,文献背景调研 - 含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性 - 莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤 - 华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱： 5-HT 静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速,具有小
12、毒、有毒、大毒的中药 小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。 有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。 大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑
13、蟊。,附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） （二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则 中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则、 中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则 中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则 药物遗传毒性研究技术指导原则 药物生殖毒性研究技术指导原则,关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办2009359号 附件2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求 中药注射剂安全性再评价资料报送要求 资料9.非临床安全性
14、研究资料 9.1安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。 9.2一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。 9.3急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。 9.4长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。 9.5制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。 9.6遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。 9.7其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性试验等。,9.1安全性研究文献 提供本品非临床安全性研究的文献综述 国内外的动物安全性研究 重视结合临床安全性评价的支持力度,品种再评价审视 - 充分的立题依据 - 临床的综合考虑 - 科学的试
15、验数据 - 安全有效的支持,非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验/文献综述和评价 背景：结构/组分/处方、可能作用机制、适应证/功能主治、给药途径、作用特点与同类结构/组分药在临床疗效、不良反应等。 再评价药物的立题依据，与已上市药比较优势及支持该药物进行再评价的相关依据。,结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？ 如毒性较大的药物: - 抗肿瘤药物 - 抗高血压药物 考虑其有效、安全，权衡利弊 - 与已上市药比较，有无优势？ - 能否保证受试验者的安全？ 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的必要？,XXX 未提供用本品进行的主要药效学、一
16、般药理学、急性毒性、长期毒性、致突变和生殖毒性试验 文献资料 物质基础：与文献资料的一致性？ 给药途径：与本品不一致,资料的替代,附件6： 中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行） 风险效益评价的基本要求 （一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。 （二）应完成以下几方面的研究内容： 1非临床安全性研究 （1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。 （2）对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安全性研究。,9.2 一般药理学研究 提供本品的一般药理学试验研究资料。,一般
