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1、第17章 抗癫痫药,学习内容和要求,1. 掌握苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺、卡马西平、苯巴比妥等抗癫痫作用特点、临床应用及不良反应。 2. 熟悉抗癫痫药的临床应用原则。,癫痫是由于大脑局部病灶神经元突发 性的异常高频放电，并向周围正常脑组织 扩散，引起的大脑功能短暂失调的临床综 合征。其发作具有突然性、短暂性、反复 性3个特点。,一 癫 痫,表 现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。 原发性：（病因未明） 隐原性：怀疑患者是继发性癫痫，但是查不出病 因。 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤 等所致。 脑部存在病灶，
2、异常高频放电，病灶所处部位和放电侵犯区域大小决定临床发作类型及症状轻重。（如图所示）,癫痫的分类及临床表现,癫痫病的治疗,药物治疗为主，其目的仅停留在减少或阻止发作，不能有效的预防和治愈疾病；往往需要终身用药。,抗癫痫药作用机制,电生理机制 抑制病灶神经元过度放电 抑制异常放电的扩散 分子机制 增强GABA系统的抑制效应 干扰Na+、Ca2+、K+通道功能,二 常用抗癫痫药 发展过程： 1912年苯巴比妥 1938年苯妥英钠 1964年丙戊酸钠 到目前为止，并未发现比上述药物更好的药物，仍停留在对症治疗水平。,苯妥英钠 Sodium Phenytoin,【体内过程】 口服吸收慢而不规则，达峰浓
3、度时间6-12小时；血浆蛋白结合率约90%。 肝脏代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点；原形或代谢物由肾脏排出。 不同制剂的生物利用度显著不同，且治疗量的血药浓度有明显的个体差异。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。 本品呈强碱性（Ph=10.4），刺激性大，故不宜肌内注射。,作用机理： 1、膜稳定作用： 不抑制病灶异常高频放电，但能抑制Na+和Ca2+内流，稳定膜电位，使动作电位不易产生，阻止癫痫病灶异常放电的扩散。 2、增强中枢GABA功能： 抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生，由此间接增强GABA的作用，抑制异常高频放电的发生和扩散。,临床应用： 1、抗癫痫： 抗癫痫大发作、
4、部分性发作效果好（首选）， 小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）； 2、治疗中枢性疼痛综合征： 治疗三叉神经、坐骨神经、舌咽神经等神经性疼痛（机理：膜稳定作用） 3、抗心律失常： 快速型 室性，特别是强心苷中毒引起的心律失常（首选）。,【不良反应】,局部刺激：胃肠道反应，静脉炎，长期应用能使齿龈增生（一般停药后3-6个月消退）。 2. 神经系统反应：主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药3-6个月可消退；用量过大引起的急性中毒（小脑前庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等） 3. 血液系统反应：长期应用可致叶酸缺乏导致巨幼红细胞性贫血(甲酰四氢叶酸治疗); 粒细胞缺乏、血小板减少、再障
5、。,4.过敏反应：皮疹常见。 5.骨骼系统：通过诱导肝药酶， 加速VitD的代谢佝偻病样改变或成人软骨症。 6.其他：性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。,【药物相互作用】 氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血 浓 苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英 钠血浓 保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争 血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度,卡马西平 （carbamazepine, 酰胺咪嗪） 【作用机制】 ： 与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+通道，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电。 【临床应用】 1.抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好 2.对中枢性疼痛的疗效优
6、于苯妥英钠。 3.抗躁狂作用，对锂盐无效的躁狂症有效。,【不良反应】 1.神经系统：头晕、头痛、共济失调 2.消化系统：恶心、呕吐、腹部不适 3.过敏：皮疹、皮炎、淋巴结肿大 4.血液系统：粒细胞和血小板减少， 再生障碍性贫血 5.其他：肌张力障碍和肌痉挛等,【作用机制】 既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受体、阻断前膜Ca2+依赖性递质释放有关。,苯巴比妥phenobarbital,【临床应用】 除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态； 癫痫持续状态，可用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。 【不良反应】 中枢抑制作用较强，不作长期维持用药； 常见
7、镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等,扑米酮 （primidone，扑痫酮） 体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础； 可能有独立的抗癫痫作用。 对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。 临床应用基本同苯巴比妥，但优于之。,乙 琥 胺(ethosuximide),是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物 机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道，抑制异常放电的发生。 不良反应：常见为胃肠道反应（厌食等），其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。,丙戊酸钠(sodium valproate),广谱抗
8、癫痫药物.（不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散） 作用特点： 对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。 对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选； 对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,作用机制： 1、抑制脑内GABA代谢酶，减慢GABA的代谢, 提高脑内GABA含量; 2、也能抑制Na+通道和L型Ca2+通道； 不良反应： 可致肝损伤，谷草转氨酶，注意检查 肝功能；致畸。,苯二氮卓类（BDZ） (benzodiazepine) 地西泮： 癫痫持续状态首选药，静脉注射； 硝西泮： 用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性 发作、失神性发作和婴儿痉挛。 氯硝西泮：抗癫
9、痫谱较广，对肌阵挛性发 作、失神性发作疗效较好，对婴 儿痉挛也有效。,抗痫灵（我国自行合成） ： 对大发作效果较好，其作用机制可能与升高脑内5-HT含量有关。 氟桂利嗪（flunarizine):对各型癫痫均有效，尤其对局限性发作、大发作效果好。其作用机制与选择性的阻断T和L-型Ca2+通道。,三 抗癫痫药应用原则 1、根据发作类型选药 大发作：首选：苯妥英钠 次选：扑米酮、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥 小发作：首选：乙琥胺 次选：氯硝西泮、丙戊酸钠 精神运动性发作：首选：卡马西平、苯妥英钠 癫痫持续状态：地西泮(iv)、苯巴比妥(im)或苯妥英钠(iv)、,癫痫病的选药,2、治疗方案个体化
10、（1）剂量： 小剂量开始 逐渐加量 剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急，根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。,（2）用法： 合用：先用一种药物，如疗效不佳可联合用药；若需两种或三种药物合用，应适当调整剂量。 换药：癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。,3、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。用药时间一般应持续至完全无发作达3-4年之久，然后逐渐减量停药。 一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药；因此，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。 用药期间应定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查。,思考题,1.苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺、卡马西平、苯巴比妥等抗癫痫作用特点、临床应用有哪些？ 2. 抗癫痫药的临床用药原则有哪些？,
