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1、上海交通大学附属第一人民医院 上海交通大学胰腺癌诊治中心 上海市胰腺疾病重点实验室,基于多学科诊治理念的胰腺癌个体化治疗现状与思索,王理伟,流行病学及危险因素 胰腺癌个体化治疗的现状 胰腺癌诊治策略的思索,内 容,胰腺癌流行病学,资料来源：卫生部卫生统计 1973-75、1990-92、2004-05年中国恶性肿瘤死亡回顾调查,我国胰腺癌死亡率已进入前十，发病率逐年上升,5年生存率: 2%,1. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72.2. Willett CG, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4538-4544
2、.,胰腺癌不同分期比例及预后,环境暴露1 吸烟 (主要危险因素) 随着剂量和暴露增加，风险增加 其他相关烟草致癌物2 有机和含镍溶剂 含氯化合物 高BMI3 肥胖 缺少运动,1. Lowenfels AB, et al. Pancreatology. 2003;3:1-7.2. Ojarvani IA, et al. Occup Environ Med. 2000;57:316-324.3. Michaud DS. JAMA. 2001;286:921-929.,合并症 慢性胰腺炎 2型糖尿病4 大于5年糖尿病史，风险加倍 家族综合症 占15% 到 20% 5 1 个家族成员患胰腺癌: 风险增
3、加18 倍6,1. Yeo TP, et al. Principles and Practice of Oncology, 7th ed. 2006;26:176-275. 2. Klein AP, et al. Cancer J. 2001;7:266-273.3. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed.,危险因素,流行病学及危险因素 胰腺癌个体化治疗的现状 胰腺癌诊治策略的思索,内 容,1990,2000,2010,5-FU为基础的化疗方案,吉西他滨单药,吉西他滨联合方案的尝试,靶向药物,中位生存期 （MST） 4个月,+1个
4、月,中位生存期 （MST） 56个月,+0.5个月1个月 或 没有提升,中位生存期 （MST） 57个月,1997,2006,GEMCDDP GEMCPT-11 GEM+L-OHP GEMCAPE,厄洛替尼 贝伐单抗 西妥昔单抗,S-1追加胰腺癌适应证,吉西他滨单药作为晚期胰腺癌治疗的首选药物已是共识，但其疗效并不能让人满意,FOLFIRINOX,GEM在日本 2001年取得适应证,2009年批准 厄洛替尼申请,GEM在美国 1996年取得适应证,胰腺癌化学治疗的变迁,GEM为基础的治疗 GEM GEM+白蛋白紫杉醇 GEM+S-1 GEM+厄罗替尼,基于胰腺癌的生物学特性，开发新的特异性分子
5、靶标 和靶向药物值得期待,目前“有效的”胰腺癌治疗方案,非GEM方案 FOLFIRINOX S-1,胰腺癌可能的分子靶标和靶向药物,2011NCCN指南对胰腺癌患者体能状况全面定义,胰腺癌分子靶向治疗现状临床试验,分子靶向药物无显著 突破 晚期胰腺癌患者OS依然徘徊在3-7个月,Gemcitabine 1000 mg/m2 plusErlotinib 100/150 mg (n = 285),Gemcitabine 1000 mg/m2 plusplacebo (n = 284),接受一线治疗的局部进 展或转移性胰腺癌患者 (N = 569),分层因素包括中心， ECOG ，PS (0/1 v
6、s 2)，分期,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,NCI of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG): Phase III PA.3 研究,总生存 (100-mgCohort),Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,100,无进展生存,NCIC-CTG PA.3 研究: 皮疹 vs 生存,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,Gemcitabine 1000 mg/
7、m2/week for 7 of 8 weeks, then 3 of every 4 weeks(n = 366),Gemcitabine 1000 mg/m2/weekfor 7 of 8 weeks, then 3 of every 4 weeks + Cetuximab 400 mg/m2 Week 1, then 250 mg/m2 weekly (n = 369),局部进展或转移性 胰腺癌患者 (N = 735),主要终点: 总生存,分层因素包括分期，PS (0/1 vs 2), 手术方式,Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509.
8、,一线吉西他滨 西妥昔单抗: SWOG S0205 III期临床试验,两组PFS，OS无显著差异 吉西他滨/西妥昔单抗延长了至治疗失败时间 (P = .0014) 两组有效率相似 毒性反应相似 吉西他滨/西妥昔单抗组3/4级皮疹，过敏反应轻度增加,吉西他滨 西妥昔单抗: SWOG S0205 结果,Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509.,Bevacizumab 10 mg/kg, Days 1 and 15 +Gemcitabine 1000 mg/m2, Days 1, 8, and 15of 28-day cycle(n = 302),
9、Placebo, Days 1 and 15 +Gemcitabine 1000 mg/m2, Days 1, 8, and 15of 28-day cycle(n = 300),进展期胰腺癌患者 (N = 602),主要终点: 35%的生存改善 (从6个月提高到8.1个月),分层因素包括疾病状态， ECOG PS (0/1 vs 2)，先前放疗,Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,吉西他滨 贝伐单抗CALGB 80303 III期试验,两组OS，PFS无显著差异 中位OS: 6.1 vs 5.8 个月 局部进展期患者较转移性患者有更长的O
10、S 9.9 vs 5.7 months, respectively (HR: 1.4; P = .009) 体能状态好的患者有更长的OS (PS 0 PS 1 PS 2) 8.0 vs 4.8 vs 2.8 个月 (P = .0001) 两组有效率无差异 两组主要毒性无差异 高血压和蛋白尿在贝伐单抗组更多见,吉西他滨 贝伐单抗: CALGB 80303 结果,Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,Van Cutsem E, et al. GI Cancers Symposium 2009. Abstract 117.,先前未接受过治疗的转移性
11、胰腺癌患者,吉西他滨 1000 mg/m2 + 厄罗替尼 100 mg/天 + Placebo (n = 301),吉西他滨 1000 mg/m2 + 厄罗替尼 100 mg/天+ 贝伐单抗 5 mg/kg 每2周 (n = 306),按国家，KPS，血清白蛋白分层,吉西他滨方案: 每周一次，持续8周，然后第1, 8, 15天1次，每4周重复,AViTA临床试验吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗,AViTA: 吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗结果,主要终点: 总生存 两组间无显著差异 (P = .2087) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo: 6.0 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗: 7.1
12、个月 次要终点：PFS 贝伐单抗显著改善了PFS (P = .0002) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo ：3.6 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗：4.6 个月 根据皮疹的发生和严重程度进行探索性研究,Verslype, et al. ASCO 2009,23,Verslype, et al. ASCO 2009,用于特异靶点的治疗药物 1,白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ） SPARC 胰腺癌细胞和周围基质过表达 SPARC （富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和临床预后差相关 白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ）一旦处于基质微环境中，可被SPARC优先原位固定。这导致
13、肿瘤细胞周围的基质塌陷，增加化疗药物进入肿瘤细胞 研究表明， Abraxane 与吉西他滨联合治疗可使肿瘤内吉西他滨浓度提高3.7倍,SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）治疗晚期胰腺癌疗效相关-I/II期临床研究 Abs.4525, ASCO2009,入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,RECIST标准32例有免疫组化检
14、测SPARC水平数据（研究者评价数据包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD） P抗体染色的肿瘤细胞（非基质成纤维细胞）显示出SPARC+组有效率较高（p=0.027） 其他SPARC抗原表型SPARC+组及SPARC-组缓解率相似（P=ns）,P+患者 #014,P-患者 #012,SPARC表达与临床疗效的关系,吉西他滨联合Abraxane治疗晚期胰腺癌疗效的I/II期临床研究 2010年数据更新,44例推荐剂量为 125 mg/m2 白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨 (1000 mg/m2)的患者中, mOS为12.2 个月，是对照吉西他滨的两倍 总体人群（n=67）有效率达到50%，
15、, 疾病控制率（CR, PR and SD 16 周以上）达到 68%，3个病人达到CR,AACR 101 Annal meeting April 2010,主要终点: OS 次要终点: PFS, Safety 入组人数: 861 pts,ASCO-GI Annal meeting 2013,白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III期临床研究（MPACT）,MPACT 研究获得了阳性结果,【ORR】,【OS】,【Safety】,入组20例ECOG 0-2 ，吉西他滨治疗进展的胰腺癌患者，接受白蛋白结合紫杉醇100 mg/m2 d1，8，15 ，q4w 6个月总生存
16、率(OS)为58%，中位OS为7.3个月，中位PFS为1.6个月 中位随访12.7个月时，仍有5例患者存活，包括1例已治疗15个周期的SD患者,P. J. Hosein et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abs. 4120,一项白蛋白结合紫杉醇治疗吉西他滨治疗后进展的晚期胰腺癌的II期临床研究,S-1 (tegafur, gimeracil, oteracil potassium) 是东亚地区广泛用于治疗实体肿瘤的一种口服 “二氢嘧啶脱氢酶抑制类氟尿嘧啶药物(DIF)”,S-1,5-FU,F- -Ala,FUMP,FUMP,FUMP,肝脏和肿瘤组织 （CYP 2A6）,替加氟,神经毒性,降解,磷酸化,DPD， 二氢嘧啶脱氢酶 OPRT，乳清酸磷酸核糖转移酶,消化道,肿瘤,骨髓,吉美嘧啶,奥替拉西钾,骨髓毒性,消化道毒性,抗肿瘤活性,S-1的生物化学活性,DPD,用于特异靶点的治疗药物 2,DPD/TS人群表达分类,胃癌,胰腺癌,
