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1、代谢综合征与胰岛素抵抗,代谢综合症概念的提出 1960s Mchnert：“富裕综合征” 1988年由Reaven首次提出“X-综合征” 1989年aplau：“死亡四重奏” 1991年Defronzo：“胰岛素抵抗综合征” 1995年Stern提出“共同土壤学说” 1999年WHO有关“代谢综合症”的定义 2002年NCEP-ATP 有关“代谢综合症” 的定义 2004年中华糖尿病学会“代谢综合症”的修订意见 2005年IDF对“代谢综合症”的定义进一步修订 肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常,代谢综合征的诊断标准,代谢综合征WHO定义（1999）,1.糖耐量或空腹血糖异常(IGT / IF
2、G)或糖尿病 2.胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖 利用 率低于下位1/4位点） 3.还包括以下2个及以上表现： (1)BP 149/90mmHg (2)TG 1.7mmol , 150mg/dL 和/或 (3) HDL-C 男性： 0.9 女性： 0.85 和/或 BMI 30kg/m2 (5)UAER 尿白蛋白排泄率20g/min或 白蛋白/肌酐比值30mg/g,代谢综合征临床诊断标准: ATP III(2002年) 美国胆固醇教育计划成人组第三次报告,腰围 男性 102 cm 女性 88 cm 2. TG 1.70 mmol/L HDL 男性 1.04 mmol/L (
3、40 mg/dL) 女性 1.30 mmol/dL ( 50 mg/dL) 4. BP 130/85 mm Hg 5. FPG 6.1 mmol/L ( 110 mg/dL),患者同时存在以下情况中3种或3种以上时可诊断为代谢综合征：,中国成人代谢综合征定义（2004）,符合以下成分中的3个或全部者为“代谢综合症” 1.体重指数25.0kgm2 或男性腰围85cm、女性腰围80cm。 2.空腹血糖6.1mmolL及或糖负荷后2h血浆糖7.8mmolL及或已确诊为糖尿病并治疗者。 3.收缩压舒张压14090mmHg及或已确诊为高血压并治疗者。 4.空腹TG1.70mmolL及或空腹血HDL-C：
4、男性0.9mmolL，女性1.0mmolL。 5.中国人为背景的稳态模型HOMAIR的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗，,IDF诊断标准（ 2005年德国慕尼黑 ）,中心性肥胖： （不同种族可有自己的正常值） 欧洲男性腰围94 cm 欧洲女性腰围 80 cm 加下列4项中的任何2项： 1.TG 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或应用降TG药物 2.HDL：男性 40 mg/dL (0.9 mmol/L) ，女性 50 mg/dL (1.1 mmol/L), 或应用升高HDL药物者。 3.BP : 收缩压130 或舒张压 85 mm Hg,或已确诊高血压 并进行治疗者。 4. F
5、PG 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or已确诊为糖尿病2型者,MS的概念：争议与共识并存,MS 主要特征是多重代谢危险因素聚集 主要病理生理机制涉及腹型肥胖和胰岛素抵抗（IR)等 主要临床后果是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和糖尿病 但关于MS的定义，诊断标准，发病机制和防治措施争议颇大。,争议1：MS是否存在及是否应该临床诊断？,ADA和EASD： MS是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚 MS的心血管疾病危险不大于各部分的总和 针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同 ADA和EASD不建议临床诊断MS AHA/NHLBI，IDF确认支持应用MS临床
6、诊断，IDF并出台MS全球共识,争议2：MS的工作定义不同,MS的工作定义有10余种之多 1999年WHO:以IR作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定 2001年ATP：没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标 2005年IDF：以腹围作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准 ATP 和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。,WHO NCEP-ATPIII IDF 胰岛素抵抗 有 不要求 不要求 肥胖 WHR0.90(男)；0.85(女) 腰围102cm (男) 88 (女) 腰围（必需指标） 或 BMI30 kg/m2 不同种族有不同的标准 BP 160/90 130/85
7、(mmHg) 130/85 (mmHg) 脂质 TG150 和/或 TG150 (mg/dl ） TG1.7(mmol/L） HDL-c 35 (男) HDL-c 40 (男) HDL 1.03 (M) HDL-c 39 (女) HDL-c 50 (女) 1.29 (F) 糖耐量 IGT、DM、IR FPG110 mg/dl FPG5.6mmol/L 有 不要求 不要求 WHO：2项；( IR ) NCEP-ATP III：3项? 腹围+另外任两项 ：由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1/4分数,争议3：MS的病因或核心环节？,MS的主要病因和机制 肥胖和脂肪组织功能异常:腹型肥
8、胖和“脂毒性”的作用 胰岛素抵抗 多种介导MS 具体成分的独立因子(如来源肝、血管和免疫的分子) 组合,中心性肥胖与IR“核心”之争？,中心性肥胖与IR“核心”之争的意义？,AHA/NHLBI，IDF，ATP:强调中心性肥胖作为首要的致病因素 ACE/AACE,WHO：强调IR的核心作用 ADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素 由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节,MS的共识,尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识： 某些“代
9、谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所致 这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险 在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预 MS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平 表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害 (部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%),代谢综合征选择性通路的影响,代谢信号传导通路 生长信号传导
10、通路,糖脂代谢异常异常,血糖升高,影响心血管系统的生物活性 参与恶性肿瘤发生 刺激卵巢分泌雄激素异常增多,基因转录、细胞增殖,血压升高，动脉粥样硬化,PCOS,血脂异常,MS及IR的分子机制研究进展,分子机制研究进展,炎症反应与胰岛素抵抗 氧化应激与胰岛素抵抗 内质网应激与胰岛素抵抗,炎症与胰岛素抵抗的关系,胰岛素抵抗,加重,促进分泌,炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果,氧化应激与胰岛素抵抗,肥胖、能量过剩，进入脂肪组织的葡萄糖增加，脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加，导致线粒体过度产生ROS，造成氧化损伤 高糖也能促进脂肪细胞产生过多的ROS,氧化应激引起胰岛素抵抗的机制,过多的ROS激活N
11、F-B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化 ROS减弱3T3-L1脂肪细胞GLUT4的产生和转位 ROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与IR的发生,氧化应激对胰岛素信号传导的“双重”意义,短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能 过量和长时间的ROS会引起IR，导致胰岛素作用的缺陷。,内质网应激与胰岛素抵抗,内质网应激：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。 反映内质网应激的指标：PERK
12、，eIF-2蛋白是否发生磷酸化,内质网应激与胰岛素抵抗,在肥胖状态下，脂肪组织对内质网需求增加，打破了内质网稳态，出现错误折叠蛋白，引发内质网应激，持续存在的内质网应激将激活肌醇需求激酶-1和JNK信号通路，进而引发胰岛素抵抗。,“内质网应激学说”下一个Banting奖？,2004年“氧化应激学说”获Banting奖 2007年“炎症学说”获Banting奖 内质网应激学说 ？,代谢综合征的危害, 细胞 脂毒性 游离脂肪酸（FFA） 甘油三酯,胰岛素抵抗,代偿性高胰岛素血症 具有遗传易感性的细胞凋亡 高血糖,胰岛的炎症反应,胰岛内淀粉样物质沉积,Lebovitz, Eur. J. Pharma
13、col. 2004,胰岛素抵抗进一步加重对胰岛细胞的损害,Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004,胰岛素抵抗与心血管危险因子相关,IR,高胰岛素血症,内皮功能障碍 慢性炎性反应,加速动脉 粥样硬化的发生,心血管疾病,2型糖尿病,细胞失代偿 (IGT),微血管并发症,MS,中心性肥胖,高血压,血脂异常,凝血纤溶异常,高尿酸血症,多囊卵巢综合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰岛素抵抗与代谢综合征及心血管疾病,代谢综合征 对35-70岁人群心血管事件的影响,0,5,10,15,20,25,冠心病,心梗,卒中,无代谢综合征者,合并代谢综合征者,患
14、病率 (%),* P 0.001.,*,*,*,Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24(4):683-689.,随访时间6.9年,0,5,10,15,20,25,总死亡率,心血管死亡率,死亡率 (%),Isomaa B et al. Diabetes Care 2001;24(4):683-689.,*,*,* P 0.001.,随访时间6.9年,代谢综合征 对35-70岁人群死亡率的影响,无代谢综合征者,合并代谢综合征者,代谢综合征的治疗,胰岛素抵抗及代谢综合征治疗展望,饮食、运动及减肥 药物改善胰岛素敏感性 针对各个代谢组分的治疗 抗氧化治疗 抗炎治疗
15、,伴2型糖尿病的代谢综合征: 理想的治疗策略,针对伴2型糖尿病的代谢综合征患者的 治疗策略需要考虑: 全面改善胰岛素抵抗 控制或减少中心性肥胖 有效降糖 能够降低大血管并发症的发生,2型糖尿病,代谢综合征,伴2型糖尿病的代谢综合征 治疗目标：,有效控制代谢综合征各组分：1）体重降低5%以上；2）血压1.04mmol/l（40mg/dl）（男） 或1.3mmol（50mg/dl）（女） 4）有效控制血糖： -FPG6.1mmol/l（110mg/dl） -负荷后2小时血糖7.8mmol（140mg/dl） -HbA1c6.5%,改善胰岛素抵抗的主要措施,生活方式的改变 （1）饮食习惯的改变 （2）运动 药物治疗 （1）降糖 （2）降压 （3）调脂 （4）抗凝 （5）改善微循环,药物改善胰岛素敏感性,TZDs：激活特异性的核受体PPAR ，改善TNF-a诱发IR；刺激GLUT-4产生和转位。 二甲双胍：通过AMPK介导脂肪的
