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1、,认知功能损害的危险因素,上海仁济医院神经科 李焰生,上海仁济医院神经科,上海仁济医院神经科,我国人口的老化,千人,(WHO, 1998),上海仁济医院神经科,上海仁济医院神经科,2000年欧洲痴呆和卒中的患病,患病率发病率 痴呆3 286 000824 000 卒中2 700 000536 000 Launer and Hofman. Neurology 2000;54:S1-S3.,上海仁济医院神经科,Rocca, 2000 - EURODEM,痴呆,卒中和PD的患病,上海仁济医院神经科,我国南北方痴呆患病与欧洲比较,张振馨 Arch Neurol 2004,上海仁济医院神经科,我国香港地
2、区老年人群痴呆患病率,%,(Chiu HFK et al, Neurology 1998; 50: 1002-1009),年龄,上海仁济医院神经科,上海仁济医院神经科,Distribution of Dementia Types,Mild cognitive impairment,Dementia with Lewy bodies,Vascular,Mixed,Other,Alzheimersmild,Alzheimersmoderate,Alzheimerssevere,Overall, Alzheimers disease accounts for just over half of al
3、l dementia significantly more than any other form. About two fifths of all patients are in each of the mild and moderate stages, and the remaining fifth are in the severe stage,Source: Icon and Landis, Fall 2000,Alzheimers disease,15%,2%,14%,13%,1%,22%,55%,11%,22%,上海仁济医院神经科,我国痴呆类型的患病率,(Liu L, et al,
4、 Dementia Geriatr Cog Disorders 2003; 15: 226-230),上海仁济医院神经科,AD的疾病进展,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,诊断后年数,认知能力 功能 行为问题 照料时间,0%,100%,疾病进展的变化,上海仁济医院神经科,AD的病因假说,家族性AD,早老素-1早老素-2APP突变apoE4,Down综合征,APP生成增加,APP异常剪切,（外伤） （apoE4）,（老化）,（其它）,散发AD,A生成增加,A沉积,淀粉样形成,炎性斑,微管-tau 蛋白,tau 蛋白异常磷酸化,PHF 形成,NFT,神经元死亡,痴呆,上海仁济医院神经科,上海
5、仁济医院神经科,AD中的SP和NFT,(Cummings JL, Cole G. JAMA 2002; 287: 2335-2338),上海仁济医院神经科,Can we manage dementia or dementia associated with cerebrovascular disease?,YES 预防 给患者和家属以教育和支持 对症治疗,上海仁济医院神经科,痴呆的危险因子,不可控制的因素 年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低 血管性危险因素 高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀
6、粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形 其他因子 抑郁症状，MCI,上海仁济医院神经科,危险因素影响AD病理变化的可能途径,年龄、Down综合征、ApoE4、 女性、头外伤、教育程度低,胞外斑块、淀粉样蛋白,胞内NFT,突触丧失,神经元死亡,神经递质缺陷 雌激素缺乏 自由基 兴奋性毒性 炎症,MCI,痴呆,Clin. Geriatr. 1999;7:44,上海仁济医院神经科,认知功能损害的血管危险因素的证据,病理研究 CBF研究 流行病学 临床研究,上海仁济医院神经科,病理学和CBF研究证据,尸检AD脑发现有多种微血管改变(内皮,平滑肌和
7、基膜);患者脑内微血管病变同AD的标志一样多 患者脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少 AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致 SP和NFT尚未形成的年轻Down综合征患者脑内已有类似AD的微血管病变 AD有rCBF减少,且在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性;老年斑本身并不引起代谢下降,上海仁济医院神经科,SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退 (MCI)者，有海马区CBF下降者2年后发生AD的危险明显高于无海马区CBF下降者 ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用 40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变 约1/3的临床诊断
8、AD病人病理检查为混合性痴呆,上海仁济医院神经科,Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床表现,上海仁济医院神经科,流行病学研究,Gorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病 Rotterdam研究对7000余例痴呆和非痴呆老年人群随访,发现血管性危险因素与AD相关 FINMONICA研究随访1449例人群21年,发现高血压和高胆固醇增加AD和MCI发病,两者并存则危险更高 苏格兰的 Leiden 85-plus研究随访599例85岁以上人群,没有血管危险因素者的平均MMSE为26,有危险因素者为24(p=0.003),上海仁济医院神经科,几乎各种血管性危险因素不
9、仅在AD的起病时存在,而且在痴呆起病前数十年即存在 随访1270例老年人6年,发现有大动脉硬化(脉压增高)者发生AD的危险显著增加(Ann NY Acad Sci 1997; 826: 128-46 ) 卒中,心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危险因素,流行病学研究,上海仁济医院神经科,血压与认知功能障碍,Staessen and Birkenhager. Hypertension. 2004;44:612-613. Elias PK,et al. Hypertension. 2004;44:631-636.,上海仁济医院神经科,高血压对注意功能的影响,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,Lo
10、w SBP (n = 95),Normal SBP (n = 170),High SBP (n = 59),10-年中数字符号试验评分变化,Swan. Neurology 1998;51:98693,衰退,上海仁济医院神经科,Framingham 研究中 2032例55-89岁人群中,舒张压每增高10mmHg,则认知评分下降0.13-0.07 舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字和延迟逻辑记忆4个分测验的成绩呈独立负相关 观察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年的体重与血压,发现平均体重在AD起病前下降,而血压在起病后不久亦下降.,高血压与痴呆,上海仁济医院神经科,高血压与
11、痴呆,Honolulu-Asia老化研究发现: 舒张压为9094mmHg的人群2026年后发生痴呆的OR为3.8 (1.38.7) 舒张压为95 mmHg的人群发生痴呆的OR为4.3 (1.710.8) 中年高血压者36年后发生AD,其脑内NFT比没有高血压的同龄AD者多,上海仁济医院神经科,Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行病学研究（Neurol 1999；53：1948）均表明高血压（包括单纯的高SP或高DP）与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。,高血压与痴呆,上海仁济
12、医院神经科,Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991,瑞典的Kungsholmen研究随访1526例75岁以上人群3年，其中225人有痴呆，1301无痴呆。 服降压药者（n=651，84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者 无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者 服钙通道阻断剂或阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群 痴呆者中，未服利尿剂者的的MMSE年下降速度比服用者快2倍,高血压与痴呆,上海仁济医院神经科,法国Tzourio 等观察1373例59-71岁居民2和4年的血压与认知功能的关系,并评价高血压治疗的影响 血压水平与4年后的认知功能下降相关(
13、OR,2.9;1.65.0) 接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危险性是1.9(0.34.9),而未接受治疗者则高达4.3(2.18.8),高血压与痴呆,上海仁济医院神经科,Syst-Eur研究,19个国家106 中心3228例60 岁人群 坐位 SBP 160-219 DBP 95 mm Hg 治疗- 10-40 mg/d 尼群地平和/或5-20 mg/d 依拉普利及利尿剂 痴呆的发病率下降50% (7.7-3.8/%o-年) Syst-Eur 2 55% NNT: 1000 患者/5年= 20 例,F. Forette et al: Lancet 1998;352:1347-1351 A
14、rch Intern Med 2002,上海仁济医院神经科,近来的几项大样本前瞻研究发现型DM与痴呆的发生有关 随访4.8年,DM者认知评分达到损害范围的危险增加 随访3和4年,DM者认知功能衰退的速度增加,Flicker L, Almeida O, Acres J, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:394. Charoonruk G, Munger R, Wengreen H, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:475. Mintzer J. Effects of diabetes mellitus and other early
15、 CVD risk factors on change in cognitive function later in life. Neurobiol Aging. 2004;25:477,糖尿病与痴呆,上海仁济医院神经科,Yoshitake (1998)研究示DM者的AD危险高2倍 Arvantitakis(2004)的研究则提示DM者AD危险是非DM者的1.6-2倍 Rita(2002)的研究对2574例人群观察,发现: 型DM者的AD发病危险增高 为ApoE4基因型的型DM者脑中NFT和SP明显增加,糖尿病与痴呆,上海仁济医院神经科,糖尿病与痴呆,Chicago Rush大学研究869例神
16、职人员8年,发现在控制了年龄,性别和受教育程度后,有DM者发生AD的危险仍比无DM者增加73%, 且不受APOE基因型的影响. 以色列进行的35年随访发现DM可以明显地增加痴呆的发生（Neurobiol aging 2002）,上海仁济医院神经科,糖尿病患病率,Decarli C,Miller BL,Swan GE,etal.Arch Neurol,2001,58(4):643-647,糖尿病与痴呆,上海仁济医院神经科,在人体的研究表明: 糖尿病患者csf中炎症标志和A-42水平高 转基因鼠中: 胰岛素抵抗容易增加分泌酶活性而导致A形成,Fishel M, Montine T, Wang Q, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:362. Wang J, Pasinetti GM. Insulin resistance promotes beta amyloid peptide generation in the brain of a mouse model of Alzh
