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1、如何应对美欧GMP现场检查,2008-11-25,内容提要,FDA/EU简介FDA/EU现场检查的目的FDA/EU国际检查程序 应对策划策略计划长期计划短期计划 应对实施初始引介现场检查小结、排除、跟进、结束,美国与欧盟药监机构与现场检查机制简介,美国FDA与欧盟EMEA使命,消费者 健康 保护,欧盟检查强制要求,药品 临床试验材料 原料药（2005年11月开始）,FDA检查强制要求,低风险 化妆品 食品添加剂 低酸罐头食品 药化饲料 医疗器械/设备 高风险 医疗器械 活性药物质（原料药） 医疗器械（无菌） 严格程度增加 药品（化学来源） 血液和血液制品 药品（生物技术来源）,FDA现场检查的
2、目的,IOM 5.1.2 现场检查的方法 “一个机构的现场检查是对药厂仔细、严厉和官方的考察以确定其与FDA颁布的法律的符合性” “现场检查用于获取当观察到违反规范时的法律行动所需的依据，或旨在获取新技术、良好商业操守、或建立食品标准或其它规定的专门信息”,不受FDA现场检查的机构,工程或建筑公司 设备生产与供应商 非生产合同厂商 非检测合同厂商 外部培训机构 咨询公司,美国政府卫生部机构,总统 卫生与民众服务部 公众健康服务 食品药品署 下设中心（负责科学评价）： 生物药品评价与研究中心 CBER 化学药品评价与研究中心 CDER 医疗器械和放射性健康中心 CDRH 食品安全与食用营养品中心
3、 CFSAN 兽药中心 CVM 下设办公机构（负责规范评价）： 药政事物办公室 ORA 专员办公室 仿制药办公室 罕见药办公室 ,化学药与生物要现场检查差别,化学药现场检查 区域GMP检查官 生物药现场检查 “生物团队”方法 区域GMP检查官 FDA中心（CBER）产品审计官,FDA现场检查制度,法律 联邦食品/药品/化妆品法（21USC） 规范 药品生产良好规范（21CFR210-211） 检查指南 规范解释-供检察官参考 行业指南 规范解释-供行业参考 指导方针 检查指南+行业参考 FDA的SOPs 符合性政策指南（CPG） 检查官操作手册（IOM） 参考意见 生物产品指南 现场检查报告
4、FDA-483表+机构检查报告（EIR） 法院判决 例如对Barr公司的判决,FDA现场检查指南,药品质控实验室 微生物质控实验室 清洁过程验证 高纯工艺水 国外药厂 工艺验证基本原则 药物主文件（DMF）指南 超标（OOS）检测结果调查 无菌工艺生产的无菌产品,无菌原料药生产 制剂生产 口服固体制剂开发与验证批准前/批准后事项 外用药品 口服液和悬浮液 冻干粉针 化妆品生产 FDA现场检查指南网站,FDA面向21世纪GMP,2004年启动 药品制造中的创新与持续改进面向21世纪药品 PAT（过程分析技术）创新药品与生产和质量保证 面向21世纪药品GMP中基于风险方法 行业指南：cGMP的质量
5、系统方法 行业指南：用于临床试验中的计算机系统 行业指南：植物药 药品GMP问题与回答 混合药的GMP 新药办公室新的机遇风险的药品质量评价系统 FDA内部作业的质量系统 药品现场检查培训课程,行业指南：cGMP的质量系统方法,三大体系融合 ISO9000（国际标准组织质量标准） QSR（医疗器材质量系统规范） cGMP（药品生产良好管理规范）,行业指南：cGMP的质量系统方法,指南宗旨 质量应该建立在产品之中，不能仅仅依赖检测来确保产品质量。,行业指南：cGMP的质量系统方法,现代质量概念： A.质量 B.质量来源于设计与产品开发过程 C.风险管理/风险评价 i.FMEA方法 ii.FTA方
6、法 iii.HACCP方法,行业指南：cGMP的质量系统方法,现代质量概念： D.CAPA（整改与预防措施） E.变更控制 F.质量部门 G.六大系统现场检查模式,其他FDA指南文件,符合性计划指南手册；药品制造现场检查 正式分歧解决；越过决策层申诉 分析规程与方法验证 批准后变更；分析检验实验室地点 原料药批准后变更指南（BACPAC-1）；药物合成中的中间体（2006年版本仅适用于兽药）,各国GMP现场检查强度,现场检查强度 美国 FDA 英国 MCA 澳大利亚 TGA 加拿大 TPD 欧盟/波罗的海 EMEAEDQMNATIONS 日本 MHW 欧盟/地中海 巴西,沙特阿拉伯,欧美现场检
7、查目的,确保下列符合性： 与申报文件中承诺的符合性 生产与检测的GMP符合性,美欧现场检查异同,检查人员,美国 通过政府聘用考核 参加过FDA所有培训课程 接受过其他FDA检查官培训,欧盟 具有制药行业的广泛管理专长 具备相关的教育背景 了解最新技术 必须是ISO-9000主审评员（英国的要求）,检查人员（续）,美国 无指定专门机构 重视或依据FDA历史检查结果 按照检查清单进行审计 检查官趋向年轻,欧盟 五年内指定国内相同机构，然后重新指定 检查官关系和口头交流结果 审计过程缓慢但是深入 检查官趋向年长,检查人员（续）,美国 团队方式进行批准前审计（PAI）和GMP审计 非正式管理-不鼓励与
8、机构建立关系 具备信息自由度（FOI） 对伪劣行为打击严厉,欧盟 单个检查官进行GMP审计（无PAI审计类型） 非正式管理-鼓励与官方的良好关系 官方保密法律（英国要求） 对伪劣行为打击严厉,检查风格,美国 GMP是规范 为法院立案收集证据 文字工作量大 现场考察时间相对较少,欧盟 GMP是法律或指南 注重管理问题 文字工作量少 注重现场实际考察,检查风格（续）,美国：挑战符合性 欧盟：挑战科学性,美国药品批准时间与现场检查,FDA 药品GMP实施范围,研究 药物化学研究 - 药理学研究 GLP 毒理学研究 GLP 开发 制剂开发 GMP 分析方法开发 GMP 临床批次生产 GMP 临床试验
9、GCP 生产 采购 GMP 生产 GMP 检测 GMP 仓储/分发 GMP 可追溯性/召回 GMP,药品GMP国际组织,EU25 countries, most of Europe PIC27 countries, mostly of Europe, but rapidly expanding USA? ASEAN11 countries, mostly SE Asia ICH3 trade blocks-EU/Japan/USA MERCOSUR work in progressArgentina-Brazil-Paraguay-Uruguay Plus Bilateral MRAs:USA
10、-Australia, Canada, Sweden, SwitzerlandAustralia-NZ/Canada-EU,FDA批准前现场检查,批准前现场检查涵盖： 临床试验药物申请（化学药） INDA 非专利仿制药申请（化学药） ANDA 新药上市许可申请（化学药） NDA 生物要上市许可申请（生物药） BLA 批准前上市申请（医疗器械） PMA 原料药生产厂家 DMF 生物等效性测试机构 合同生产厂商（生产+检测）,FDA现场检查原因,INDA/ANDA/NDA/BLA/PMA 申请 美国军队供应合同（FDA作为美国国防部药品检查机构） 投诉跟进 GMP违反检查跟进 常规GMP现场检查（
11、大约每18-24个月进行一次）,欧盟：谁进行检查,按照注册途径安排： 依据集中化途径（CPMP/EMEA）-由指定审计员负责现场检查 依据国家注册途径-由本国药监机构现场检查,如何应对欧盟现场检查,情况简介（1小时-不要超过） 高层管理层 设施描述 财经稳定性（公司与地域） 资本投资计划 机构组织 员工发展计划 讨论本次检查程序,欧盟检察官的关注点,管理控制 管理效率 质量放行人员的作用 GMP符合性保障 从供应商选择到分销中心的工艺/产品链流程,欧盟现场检查典型问题1,员工变动率如何？ 员工缺勤率如何？ 临时员工占总员工比例如何？ 公司邻居是谁和在生产什么？ 如何把质量议题向员工交流？ 当夜
12、晚很迟的时候送货来到仓库情况如何？ 你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗？,欧盟现场检查典型问题2,解释供应商审计系统和该系统的依据？ 当条码读取器出现故障如何处置？ 该产品的投诉记录如何？ 如何授权批记录审核与产品放行？ 当人员在里面处于动态时，如何证明冻干设施仍可以称为是100级？,欧盟现场检查重点,合理的科学-追溯到“基本原理” 具备逻辑性和可解释性 管理能力与效率,欧盟现场检查关注点：验证过程中QA作用,QA在验证任务团队中的功能 验证团队向谁报告？ 谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向？ 谁为QA的团队融合作用提供回馈？-大部分英国MCA关注-美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审
13、计,现场检查失败的可能后果,执行现场检查 检查官签发FD-483+编写EIR（Establishment Insoection Report） 警告信 同意裁决/海关扣留 临时限制令 罚款/利润损失,现场检查失败的可能后果,惭愧：每个人都知道你没有通过 商业影响：上市销售直到FDA下一次现场检查，竞争者得到更多的获得批准的时间，可能会丧失市场或市场份额，投资者害怕，影响其他向FDA递交的申请，所在地/国家药监机构立即知情，未来产品责任更大等。 个人影响：可能会被辞退工作 更多的影响：临床试验需要终结，潜在病人无处可以获取同样的药物,美国FDA重要信息网站介绍,FDA规范行业信息 化学药物评审中
14、心 美国FDA规范实事务办公室 美国FDA信息自由制度,美国现场检查信息自由制度,视为民主与开放型政府的形式（可以间接视为政府资助的工业间谍活动） 可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信息 不包括临床试验（INDAs），新药/非专利仿制药（A/NDAs），原料药（DMFs），生物药（BLAs）的信息 包括的信息：现场检查报告、药厂资料、某些会议纪要等,美国现场检查信息自由制度,信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放 30页以内资料不受任何费用，超过30页每页收10美分 资料检索时间收费，取决于检索的复杂程度 资料索取要求10日内通知 恢复时间：即刻到15个月之间 通过信件或传真索取，不接受电子邮件或网络索取,英国（MHRA）与欧盟（EMEA）药监部门信息资源,英国 医疗与健康产品规范署（MHRA） Market Towers 1Nine Elms Street London SW1, United Kingdom
