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1、如何应对美欧GMP现场检查,2008-11-25,内容提要,FDA/EU简介FDA/EU现场检查的目的FDA/EU国际检查程序 应对策划策略计划长期计划短期计划 应对实施初始引介现场检查小结、排除、跟进、结束,美国与欧盟药监机构与现场检查机制简介,美国FDA与欧盟EMEA使命,消费者 健康 保护,欧盟检查强制要求,药品 临床试验材料 原料药(2005年11月开始),FDA检查强制要求,低风险 化妆品 食品添加剂 低酸罐头食品 药化饲料 医疗器械/设备 高风险 医疗器械 活性药物质(原料药) 医疗器械(无菌) 严格程度增加 药品(化学来源) 血液和血液制品 药品(生物技术来源),FDA现场检查的
2、目的,IOM 5.1.2 现场检查的方法 “一个机构的现场检查是对药厂仔细、严厉和官方的考察以确定其与FDA颁布的法律的符合性” “现场检查用于获取当观察到违反规范时的法律行动所需的依据,或旨在获取新技术、良好商业操守、或建立食品标准或其它规定的专门信息”,不受FDA现场检查的机构,工程或建筑公司 设备生产与供应商 非生产合同厂商 非检测合同厂商 外部培训机构 咨询公司,美国政府卫生部机构,总统 卫生与民众服务部 公众健康服务 食品药品署 下设中心(负责科学评价): 生物药品评价与研究中心 CBER 化学药品评价与研究中心 CDER 医疗器械和放射性健康中心 CDRH 食品安全与食用营养品中心
3、 CFSAN 兽药中心 CVM 下设办公机构(负责规范评价): 药政事物办公室 ORA 专员办公室 仿制药办公室 罕见药办公室 ,化学药与生物要现场检查差别,化学药现场检查 区域GMP检查官 生物药现场检查 “生物团队”方法 区域GMP检查官 FDA中心(CBER)产品审计官,FDA现场检查制度,法律 联邦食品/药品/化妆品法(21USC) 规范 药品生产良好规范(21CFR210-211) 检查指南 规范解释-供检察官参考 行业指南 规范解释-供行业参考 指导方针 检查指南+行业参考 FDA的SOPs 符合性政策指南(CPG) 检查官操作手册(IOM) 参考意见 生物产品指南 现场检查报告
4、FDA-483表+机构检查报告(EIR) 法院判决 例如对Barr公司的判决,FDA现场检查指南,药品质控实验室 微生物质控实验室 清洁过程验证 高纯工艺水 国外药厂 工艺验证基本原则 药物主文件(DMF)指南 超标(OOS)检测结果调查 无菌工艺生产的无菌产品,无菌原料药生产 制剂生产 口服固体制剂开发与验证批准前/批准后事项 外用药品 口服液和悬浮液 冻干粉针 化妆品生产 FDA现场检查指南网站,FDA面向21世纪GMP,2004年启动 药品制造中的创新与持续改进面向21世纪药品 PAT(过程分析技术)创新药品与生产和质量保证 面向21世纪药品GMP中基于风险方法 行业指南:cGMP的质量
5、系统方法 行业指南:用于临床试验中的计算机系统 行业指南:植物药 药品GMP问题与回答 混合药的GMP 新药办公室新的机遇风险的药品质量评价系统 FDA内部作业的质量系统 药品现场检查培训课程,行业指南:cGMP的质量系统方法,三大体系融合 ISO9000(国际标准组织质量标准) QSR(医疗器材质量系统规范) cGMP(药品生产良好管理规范),行业指南:cGMP的质量系统方法,指南宗旨 质量应该建立在产品之中,不能仅仅依赖检测来确保产品质量。,行业指南:cGMP的质量系统方法,现代质量概念: A.质量 B.质量来源于设计与产品开发过程 C.风险管理/风险评价 i.FMEA方法 ii.FTA方
6、法 iii.HACCP方法,行业指南:cGMP的质量系统方法,现代质量概念: D.CAPA(整改与预防措施) E.变更控制 F.质量部门 G.六大系统现场检查模式,其他FDA指南文件,符合性计划指南手册;药品制造现场检查 正式分歧解决;越过决策层申诉 分析规程与方法验证 批准后变更;分析检验实验室地点 原料药批准后变更指南(BACPAC-1);药物合成中的中间体(2006年版本仅适用于兽药),各国GMP现场检查强度,现场检查强度 美国 FDA 英国 MCA 澳大利亚 TGA 加拿大 TPD 欧盟/波罗的海 EMEAEDQMNATIONS 日本 MHW 欧盟/地中海 巴西,沙特阿拉伯,欧美现场检
7、查目的,确保下列符合性: 与申报文件中承诺的符合性 生产与检测的GMP符合性,美欧现场检查异同,检查人员,美国 通过政府聘用考核 参加过FDA所有培训课程 接受过其他FDA检查官培训,欧盟 具有制药行业的广泛管理专长 具备相关的教育背景 了解最新技术 必须是ISO-9000主审评员(英国的要求),检查人员(续),美国 无指定专门机构 重视或依据FDA历史检查结果 按照检查清单进行审计 检查官趋向年轻,欧盟 五年内指定国内相同机构,然后重新指定 检查官关系和口头交流结果 审计过程缓慢但是深入 检查官趋向年长,检查人员(续),美国 团队方式进行批准前审计(PAI)和GMP审计 非正式管理-不鼓励与
8、机构建立关系 具备信息自由度(FOI) 对伪劣行为打击严厉,欧盟 单个检查官进行GMP审计(无PAI审计类型) 非正式管理-鼓励与官方的良好关系 官方保密法律(英国要求) 对伪劣行为打击严厉,检查风格,美国 GMP是规范 为法院立案收集证据 文字工作量大 现场考察时间相对较少,欧盟 GMP是法律或指南 注重管理问题 文字工作量少 注重现场实际考察,检查风格(续),美国:挑战符合性 欧盟:挑战科学性,美国药品批准时间与现场检查,FDA 药品GMP实施范围,研究 药物化学研究 - 药理学研究 GLP 毒理学研究 GLP 开发 制剂开发 GMP 分析方法开发 GMP 临床批次生产 GMP 临床试验
9、GCP 生产 采购 GMP 生产 GMP 检测 GMP 仓储/分发 GMP 可追溯性/召回 GMP,药品GMP国际组织,EU25 countries, most of Europe PIC27 countries, mostly of Europe, but rapidly expanding USA? ASEAN11 countries, mostly SE Asia ICH3 trade blocks-EU/Japan/USA MERCOSUR work in progressArgentina-Brazil-Paraguay-Uruguay Plus Bilateral MRAs:USA
10、-Australia, Canada, Sweden, SwitzerlandAustralia-NZ/Canada-EU,FDA批准前现场检查,批准前现场检查涵盖: 临床试验药物申请(化学药) INDA 非专利仿制药申请(化学药) ANDA 新药上市许可申请(化学药) NDA 生物要上市许可申请(生物药) BLA 批准前上市申请(医疗器械) PMA 原料药生产厂家 DMF 生物等效性测试机构 合同生产厂商(生产+检测),FDA现场检查原因,INDA/ANDA/NDA/BLA/PMA 申请 美国军队供应合同(FDA作为美国国防部药品检查机构) 投诉跟进 GMP违反检查跟进 常规GMP现场检查(
11、大约每18-24个月进行一次),欧盟:谁进行检查,按照注册途径安排: 依据集中化途径(CPMP/EMEA)-由指定审计员负责现场检查 依据国家注册途径-由本国药监机构现场检查,如何应对欧盟现场检查,情况简介(1小时-不要超过) 高层管理层 设施描述 财经稳定性(公司与地域) 资本投资计划 机构组织 员工发展计划 讨论本次检查程序,欧盟检察官的关注点,管理控制 管理效率 质量放行人员的作用 GMP符合性保障 从供应商选择到分销中心的工艺/产品链流程,欧盟现场检查典型问题1,员工变动率如何? 员工缺勤率如何? 临时员工占总员工比例如何? 公司邻居是谁和在生产什么? 如何把质量议题向员工交流? 当夜
12、晚很迟的时候送货来到仓库情况如何? 你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗?,欧盟现场检查典型问题2,解释供应商审计系统和该系统的依据? 当条码读取器出现故障如何处置? 该产品的投诉记录如何? 如何授权批记录审核与产品放行? 当人员在里面处于动态时,如何证明冻干设施仍可以称为是100级?,欧盟现场检查重点,合理的科学-追溯到“基本原理” 具备逻辑性和可解释性 管理能力与效率,欧盟现场检查关注点:验证过程中QA作用,QA在验证任务团队中的功能 验证团队向谁报告? 谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向? 谁为QA的团队融合作用提供回馈?-大部分英国MCA关注-美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审
13、计,现场检查失败的可能后果,执行现场检查 检查官签发FD-483+编写EIR(Establishment Insoection Report) 警告信 同意裁决/海关扣留 临时限制令 罚款/利润损失,现场检查失败的可能后果,惭愧:每个人都知道你没有通过 商业影响:上市销售直到FDA下一次现场检查,竞争者得到更多的获得批准的时间,可能会丧失市场或市场份额,投资者害怕,影响其他向FDA递交的申请,所在地/国家药监机构立即知情,未来产品责任更大等。 个人影响:可能会被辞退工作 更多的影响:临床试验需要终结,潜在病人无处可以获取同样的药物,美国FDA重要信息网站介绍,FDA规范行业信息 化学药物评审中
14、心 美国FDA规范实事务办公室 美国FDA信息自由制度,美国现场检查信息自由制度,视为民主与开放型政府的形式(可以间接视为政府资助的工业间谍活动) 可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信息 不包括临床试验(INDAs),新药/非专利仿制药(A/NDAs),原料药(DMFs),生物药(BLAs)的信息 包括的信息:现场检查报告、药厂资料、某些会议纪要等,美国现场检查信息自由制度,信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放 30页以内资料不受任何费用,超过30页每页收10美分 资料检索时间收费,取决于检索的复杂程度 资料索取要求10日内通知 恢复时间:即刻到15个月之间 通过信件或传真索取,不接受电子邮件或网络索取,英国(MHRA)与欧盟(EMEA)药监部门信息资源,英国 医疗与健康产品规范署(MHRA) Market Towers 1Nine Elms Street London SW1, United Kingdom