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1、,产品实现过程 质量监控 及物料管理 2012-10-09,GMP（2010版）-质量管理,第二节质量保证 第8条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必 须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 第9条 质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；,（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量
2、的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,GMP（2010版）-质量管理,第三节质量控制 第11条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。 第12条 质量控制的基本要求： （一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；,GMP（2010版）-质量管理,（三）由经授权的人员按照规定的
3、方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。,GMP（2010版）-质量管理,内容 1 生产前准备 1.1 生产区的设备及环境清洁符合要求，有完好状态标记和已清洁状态标记； 1.2 检查操作者着装及个人卫生符合要求（是否有化妆、配戴手饰及长指甲，头发外露等），工作服整齐、洁净、个人卫生符
4、合要求。 1.3 操作间无与此批生产无关的物料、容器、文件及杂物，有“清场/生产许可证”（主要操作间）或“清扫使用卡”（辅助房间）。,生产过程监控管理规程,1.4 本批生产的生产指令，配料单，批记录准确无误。 1.5 待生产的所有物料与生产指令单、配料单一致，有检验合格报告单。 1.6 生产用水：有定期检验报告单； 1.7 生产区环境：有定期检验报告单； 1.8 生产用的容器、器具已清洁合格，有已清洁标记； 1.9 计量器具有校验合格证，并在使用期内。 1.10 澄明度检测仪是否按要求进行照度检测，QA人员每月检测一次，是否有照度合格证并在有效期内。,生产过程监控管理规程,生产过程的风险监控点
5、,生产过程的风险监控点及监控内容 监控与工艺规程、质量标准的符合性（每批）与批指令一致性 2.1 配 制： 滤器完整性、可见异物、PH、含量、细菌内毒素。 2.2 洗灌封：洗瓶效果：放电、去电，吹风、吸风； 封口效果：加热板； 可见异物，装量，未灭菌药液 ； 2.3 灭菌岗位：装载方式及数量；压缩空气质量； 工艺参数：温度、时间、FO值、各探头温度误差； 已灭菌柜内介质水微生物、内毒素 、电导率 。 取样的代表性：生测、理化、法定留样 2.4 灯检：要求-灯检员裸视力4.9以上 （矫正视力5.0以上 ）； 检查灯检后检品漏检情况：澄明度、外观、漏液、装量。,生产过程的风险监控点,2.5 贴签：
6、 核对包装物印刷内容；核对贴签生产日期、批号、有效期。 2.6 包装：对装箱后产品抽检：取一箱产品检查贴签情况及说明书合格证等情况. 2.7 钛滤芯：在线检测-生产前、后的气泡点； a 新领用的钛滤棒使用前需放在70左右的注射用 水中浸泡 一小时后经121、15分钟灭菌，再用注射用水冲洗干净后备用（防污染） 。 b 使用后钛滤棒用毛刷及注射用水将钛滤棒附着炭刷洗掉，再用注射用水冲洗干净，反向冲洗检查有无损坏、泄漏，存入注射用水中。 c 每周用超声波清洗机进行一次钛滤棒清洗，经121、15分钟灭 菌后再用注射用水冲洗干净后备用。 d 每班更换一次浸泡滤芯的注射用水（防污染）。,2.8 折叠滤芯：
7、 生产结束后，将拆卸下的滤芯口封严，用2%氢氧化钠溶液浸泡4小时，用适量盐酸中和，用注射水清洗至pH值合格及清洗水检查无可见异物；将滤芯放置在指定容器中用新鲜注射用水浸泡，每班更换一次新鲜注射用水（防交叉污染） 。滤芯使用前再用注射用水漂洗至清洗水无可见异物，清洗后水内毒素检测应符合规定；安装在滤器 上，经121、15分钟在线灭菌， 再用注射用水清洗后使用。,生产过程的风险监控点,3 生产结束3.1 物料（含废料）装入规定的容器中密封，码放整齐，外包装袋清洁，标示卡填写完整准确，移出操作间。3.2 设备及操作间有已清洁、完好状态标记。3.3 容器清洁，码放整齐。3.4 文件各种流转证放入批记录
8、，完整，正确，整齐。3.5 清场符合要求，清场记录填写完整，正确。3.6 质量管理部QA人员签发“清场/生产许可证”。,生产过程的风险监控点,生产过程的风险,4、生产中的质量风险 *工艺验证：对产品生产中相关的设备设施、物料、生产环境、生产程序、关键工艺参数等可能对产品质量产生的影响的所有方面进行风险评估，找出产品风险最大的关键控制点，制定措施避免或降低该风险。 *确定关键工艺参数以及中间过程取样和监测的频率和内容。 *制定合理的生产计划，合理利用资源，避免 或降低污染和交叉污染的风险。,QC,警察,QA,法官,质量风险管理贯穿于产品设计、研发、技术转移、生产、定期评估、变更的过程中，以客户要
9、求为出发点，持续改进，不断地让客户满意。,生产过程的风险,偏差处理管理规程,1、偏差定义 偏差：指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况，包括任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等情况，凡是与现行标准规定的技术参数、质量参数、数量参数、设备操作参数、计量标准等发生偏离的情况及生产过程中不可预计的突发异常情况，如停电、停水等，都称为偏差。,1 为确保对出现的偏差进行及时有效纠正和处理，应建立偏差调查行动小组。 2 偏差小组的组成：小组成员由质量管理部、发生偏差部门、相关部门关键人员组成。 小组组长：质量总监 小组副组长：质量部长 小组成员：质保部QA主管、责任部门负
10、责人、相关部门负责人 3 偏差小组责任 小组组长：当偏差出现后，负责行动的发起组织、调查过程的协调、信息的收集和信息的归纳处理，并最终确定出现的偏差的纠正和处理措施，并对偏差纠正和处理措施的执行进行监督。 小组成员：负责对各自负责部门进行严格的自查，提供公正客观的数据和信息，提供公正客观的分析，并对偏差纠正和处理措施的执行进行监督。,2 、偏差小组,3、偏差分级,偏差分为以下二级 1 次要偏差：属细小的对程序的偏离，不足以影响产 品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。 2 重大偏差：该类偏差可能对产品质量产生实际或潜在的影响，对产品安
11、全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因，除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措 施。,偏差的分类 根据生产、经营工作中发生的偏差 分为以下几类： 1 生产过程中出现的偏差： 1.1 物料平衡超出正常范围； 1.2 生产过程时间超出工艺规定限度； 1.3 生产过程工艺条件发生偏移、变化； 1.4 生产过程中设备出现异常； 1.5 标签使用数、剩余数、残损数之和与领用数发生差额； 1.6 生产过程中其他异常情况。,4、偏差的分类,2 检验结果超标：原辅料，中间产品，成品过程检验结果超出标准，实验室偏差见OOS/OOT调查处理管理规程。 3
12、 混淆：两种不同的产品、同种不同批号的产品或同种、同批而不同包装规格的产品混在一起。 4 异物：在原辅料、包装材料、成品或生产包装过程中发现的异物。 5 潜在的污染：如不能正确清除，可能导致产品的污染 6 过期的物料或设备：过期的物料、 中间体、半成品超过程序规定的储存期限；设备、仪器使用超出校验期限 7 设备故障、过程中断：因设备故障导致产品质量缺陷或潜在威胁，生产中断；因动力原因（停电、汽、气、水）导致流程中断。,4、偏差的分类,8 环境：与药品生产相关的空调系统、厂房设施的防尘捕尘设施、防止蚊虫和其他动物进入设施、照明设施的故障，以及洁净区尘埃粒子检测超限，生产车间人员、空气、地面、墙面
13、环境监测指标超限、温湿度控制超限、压差超限等偏差事件。 9 校验、预防维修：设备仪器校验不能按计划执行，或在校验过程中发现计量结果超出要求范围；预防维修未按计划准时执行或在预防维修中发现设备关键部位问题影响已生产产品质量的情况。 10 包装缺陷：包装设计缺陷。,4、偏差的分类,11 客户投诉：涉及生产过程控制及产品质量的投诉。 12 文件记录缺陷：使用过期文件，记录不规范，文件丢失。 13 未按规程执行：违反批准的程序、生产指令。 14 人员失误：人为失误导致产品质量问题、未能按正常程序执行，系统录入错误等。 15 标签/储存失误：标签发放和使用过程中的失误，保管不妥造成原辅料质量不合格。 1
14、6 其他: 未列入以上类别的其他偏差。,4、偏差的分类,偏差识别 各岗位人员应该具备识别偏差的能力，可以在操作过程中发现，也可以是在复核的过程中发现。,5、偏差识别,发现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行处理，严禁隐瞒不报偏差及产生原因，严禁未经批准私自进行偏差处理的情况。 4.6.1 重大偏差：发现偏差人员必须于发现后立即向本部门领导和相关部门、质量管理部门口头报告。 4.6.2 次要偏差：由发生偏差岗位操作人员报告QA及部门负责人，在QA的监控下处理偏差，并在操作记录的备注或偏差处理栏中记录偏差的现象和结果。,6、偏差的报告,1 重大偏差处理流程 1.1 发现重大偏差时，为了避免、减少
15、损失或降低影响程度，偏差发生部门应采取紧急措施（如有必要），维持保全及不使情况进一步恶化。然后由发现人员报告QA，领取偏差调查报告，并将可能产生的原因及对产品造成的风险列出，交予质量保证部对偏差进行编号，由质量保证部确定相关部门和责任部门、处理期限后，将偏差报告交于相关部门和责任部门进行调查处理。对出现偏差的产品、物料、设备进行适当的隔离，贴上状态标识，在未做出结论前不得进行生产。,7、偏差处理流程,1.2 责任部门组织会议，并在7个工作日内完成调查（特殊情况时间可根据需要延迟），根据偏差调查的原因进行质量风险评估（对重大偏差的评估应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要
16、时，应对生产或质量控制有重大偏差的产品进行稳定性考察），得到一致处理意见，并写明采取措施和预防措施后，提交给质量保证部QA。质量保证部QA根据各部门调查结果确定偏差产生的根源、处理措施及预防措施，提出最终处理意见，填写偏差处理报告，责任部门负责人对处置意见的可行性签字确认，相关整改部门实施整改，整改过程按纠正和预防措施管理规程执行，由质量受权人进行最终批准。质量保证部QA将质量受权人批准的偏差处理报告分发至相关部门，由质量保证部QA跟踪执行情况。,7、偏差处理流程,2 次要偏差的处理流程 发现次要偏差时，按上述流程进行处理，如不需要执行CAPA程序，则在QA的监控下处理偏差，并记录在相应记录偏差处理栏或备注中，由质量保证部经理审核批准，偏差调查关闭。,7、偏差处理流程,偏差的记录 1、偏差应进行编号管理，按PC-年-分类号-流水号（三位）进行编号，例如PC-2012-02-001，代表2012年产品污染类的第一个偏差报告。质保部经理负责偏差的分级及对上报偏差进行编号。 编号
