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1、骨代谢标志物的临床应用 浙江省人民医院 骨质疏松诊疗中心 应 奇 峰,Contents,骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断与治疗 骨代谢标志物 骨代谢标志物概况 骨代谢标志物检测的临床应用 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨代谢标志物检测方法,Contents,骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断与治疗 骨代谢标志物 骨代谢标志物概况 骨代谢标志物检测的临床应用 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨代谢标志物检测方法,骨骼结构,结构: 骨小梁为浓密的同质网络,骨质疏松过程: 矿物质缺乏对骨小梁的影响10倍于对骨皮质的影响,骨质疏松症定义 一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为 骨组织显微结
2、构受损 骨矿成分比例减少 骨质变薄，骨小梁数量减少 导致 骨脆性增加，骨折风险升高 临床表现 患者髋部、脊柱、腕部易骨折 与年龄相关，女性多发于男性,骨质疏松症的定义,骨量的年龄变化曲线,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,骨量,年龄,最大骨密度,更年期,老年,青春期,发育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低 通常 男性的最大骨密度要比女性高30-50% 一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高,男性,女性,骨质疏松症的 发病率已在世 界常见多发病 中跃居到第七位！,骨质疏松症是一种静态疾病：
3、发生骨折前的一些非特异性症状常常被忽视:如腰背痛 大多数病例是在骨折后被诊断的 ，相关的并发症大多为骨折，这一点极大地提高了医疗费用。早期诊断能够帮助减少医疗经费。 骨质疏松症是一个全球问题：随着人口数量和人均寿命的增加这个问题越来越严重，根据WHO的显示，骨质疏松症是继心血管疾病后第二大医疗问题。 医疗费用:,Source: 1 NOF Homepage (www.nof.org) , 2Boggs (2002) Decision Resource, Inc,骨质疏松症的严重性,全球骨质疏松症流行病学,发病人群:2000年全世界60岁以上男性和女性有3.5亿人患病2025年全世界60岁以上男
4、性和女性有6.5亿人患病 骨折风险：女性发生骨质疏松骨折风险30-40%.男性发生骨质疏松骨折风险13% 骨质疏松的诊断：在美国1000万人诊断为骨质疏松症（200万是男性）3400万已经出现骨质丢失（风险人群）（50岁以上占55）美国每年有150万人发生骨折在欧洲1500万女性被诊断 日本5 00万女性被诊断,中国骨质疏松症流行病学,主要发病人群：45岁以上的绝经妇女，60岁以上的老年人 临床表现：疼痛 、驼背 、呼吸功能下降 、骨折 我国老年人口1.34亿，每年以3.2%的速度增加，60岁以上人口占总人口10%以上 我国骨质疏松症病人近8800万，其中50岁以上骨质疏松患者约有6900万。
5、每年引起的医疗费用高达150亿元人民币,Contents,骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断与治疗 骨代谢标志物 骨代谢标志物概况 骨代谢标志物检测的临床应用 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨代谢标志物检测方法,骨质疏松症的诊断方法,X线检查 骨密度（BMD）测定 钙、镁、磷检测 骨代谢标志物（吸收、合成、转换）检测 -Crosslaps （I型胶原羧基端肽特殊序列 ,-胶原降解产物） total P1NP （总I型胶原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin （ N 端骨钙素 ） 25-OH维生素D3 其它指标检测 甲状旁腺素、睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白 尿吡啶啉、骨碱性
6、磷酸酶,骨密度检测是诊断骨质疏松的“金标准”,BMD: T-value; standard deviation BMD of a reference collective young women aged 30 (so called T-Score),骨质疏松症的治疗方法,抗骨吸收治疗 二膦酸盐 激素代替疗法（HRT） 选择性雌激素受体调节剂（SERMs） 降钙素 促骨形成治疗 PTH 锶盐,骨质疏松治疗方法抗吸收治疗,二磷酸盐化合物: 二屈磷酸盐/利赛磷酸盐可降低椎骨骨折的风险30-50% 伊班磷酸盐只需每月口服一次或每三月静脉注射一次 激素替代治疗 (HRT): 观察性研究提示HRT治疗可
7、以大大降低绝经期妇女股股与椎骨的骨折风险 选择性雌二醇受体调节剂 (SERMs): 雷洛昔芬:可降低椎骨骨折风险40 可最大幅度的降低绝经期妇女骨折风险，同时减少对乳房和子宫内膜的不良影响 降钙素 自然合成的参与骨吸收代谢的非性激素 BMD显示降钙素可以降低绝经期五年以上妇女的腰椎骨折风险,骨质疏松治疗方法合成代谢治疗,特立帕肽: 人工注射人体甲状旁腺激素，调节骨骼的钙磷代谢，以降低绝经期骨质疏松妇女的骨折风险 雷诺酸腮: 增加骨合成并可降低骨破坏的新型合成代谢药物，可以增加骨矿物质密度，且降低椎骨骨折风险,Contents,骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断与治疗 骨代谢标志物 骨代谢标志物概况
8、 骨代谢标志物检测的临床应用 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨代谢标志物检测方法,骨转换评价指标 骨形成标志物 骨吸收的标志物 骨转换的标志物 与骨转化有关的激素 25-羟基维生素D3,血清学检测项目分类,用于原发性和继发性骨质疏松检测 骨标志物种类,2 个阶段:骨吸收与骨形成 代谢骨的重塑循环,-CrossLaps 是骨的重吸收指标,P1NP 是 骨的合成代谢指标,P1NP(总骨1型前胶原氨基端延长肽),90%的骨基质是由I型胶原质组成的 ，I型原骨胶原有N-（氨基）和C-（羧基）延长端 在前胶原转变为胶原纤维质期间，它们被特异的蛋白酶去除，继而形成骨基质。 每合成一个胶原分子，
9、就会有一个分子的PINP产生， 因而PINP(I型原骨胶原-N端前肽)成了I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物。 在I型纤维原细胞构造期间，PINP被释放入细胞内部，最终进入血液。,Elecsys P1NP骨形成指标,优势 无昼夜节律 与食物摄取无关 骨骼高度特异性 稳定的分子结构 Elecsys全自动检测,利益 个体差异小 可在任何时间采取血样 不受其他器官组织干扰 可重复性佳 检测可靠，界面友好,-Cross Laps I型胶原羧基端肽特殊序列,-Cross Laps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断 -Cross Laps从肾脏排出。,-Cr
10、ossLaps受昼夜节律影响而变化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40个正常人的CTX昼夜节律变换,-CrossLaps受进食影响而变化,一 骨钙素的组成： 骨钙素是骨基质中最重要的一种特异性非胶原蛋白，其与骨钙的结合作用依赖于VitaminK。 骨钙素分子含49个氨基酸，分子量5800D。 二 骨钙素的合成与代谢： 在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。 成牙质细胞、肥大软骨细胞也可产生，血小板也含有，完整的BGP来自成骨细胞 骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质
11、，另一部分释放进入外周血。 三 骨钙素的生理作用： 维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成,N-MID Osteocalcin （骨钙素）,一 PTH的合成： 甲状旁腺素由甲状旁腺合成并分泌入血流中。完整的PTH由一条肽链组成，含84个氨基酸，分子量为9.5KD。 二 PTH的生理作用： 增加血钙 促进骨吸收 促进肾脏重吸收钙、增加磷排泄 促进肠钙吸收 促进1,25(OH)2D3的产生,PTH (甲状旁腺多肽激素),25-羟基维生素D3的合成,维生素D为一种脂溶性甾体激素前体，当皮肤暴露于阳光下时产生或者由食物直接提供（主要是蛋黄、鱼油和植物）。维生素D无生物活性，必须在肝脏和肾脏经过两步
12、连续的羟基化过程成为有生物活性的1,25二羟基维生素D。 循环中的25羟基维生素D的半衰期为2-3周。 血清中检测出来的95以上的25羟基维生素D为25羟基维生素D3，而只有服用了维生素D2补充剂的患者，25羟基维生素D2才能达到检测水平。,维生素 D3的合成,1000 : 1,维持钙的动态平衡(血钙和磷酸盐水平) 提高从小肠中的钙摄取量 骨骼的矿物化 调节免疫系统 抑制细胞分裂 促进细胞分化,维生素 D3 的生理功能,Contents,骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断与治疗 骨标志物 骨标志物概况 骨代谢标志物检测的临床应用 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨代谢标志物检测方法,Co
13、ntents,骨质疏松的概况 骨质疏松的诊断与治疗 骨标志物 骨标志物概况 骨代谢标志物检测的临床应用 骨质疏松症的治疗监测 骨折风险的风险评估 骨标志物检测方法,治疗监控： 1、治疗开始后3个月即可监测疗效 2、鉴别服药不规范和未服药的患者 3、鉴别疗效差的患者,骨代谢标志物的临床应用,骨代谢标志物在治疗开始后3个月就可以提供治疗成功的信息用BMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年 骨代谢标志物 vs BMD,合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果治疗监测：,合成治疗： 用Teriparatide 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。 总P1NP增加超过40
14、就 表明合成治疗是成功的。 抗再吸收治疗： 用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。 对于抗再吸收治疗骨形成标志物和和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就 表明抗再吸收治疗是成功的。,用P1NP监测治疗,抗再吸收治疗三个月后-CrossLaps即可判断治疗效果治疗监测：,期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%,抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周-CrossLaps明显下降。 突然停止治疗后依从性差的患者情况（.），会导致-CrossLaps即刻升高，表明骨标志物敏感性高。 对治疗有反应的患
15、者（）骨标志物维持在低水平上。 而对治疗无反应的患者（-）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。 -CrossLaps从基线水平下降35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）,研究证实大多数治疗是有效的，真正的治疗失败比较少见。然而，对疗效差可能由于以下原因造成： 依从性差 其他原因 吸收不良 酒精中毒 活动受限 糖皮质激素治疗 甲亢 骨标志物在治疗早期就能鉴别出这些患者，做适当的检查，预防骨折。骨标志物更好地鉴别疗效差的患者，从而优化治疗方案。,治疗监测鉴别疗效差的患者,在检测基础值后1.3.6.9. 12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有
16、效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。 而BMD结果必须高于临界线。 由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。 LSC= 最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。,治疗监控中的骨标志物和BMD比较 治疗监测:,17 postmenopausal women treated with 1 mg Estradiol / 50 g Norethisteron 26:505-511,骨代谢标志物与BMD:HRT6月后-交联肽显示变化,2年后BMD依然无明确变化 治疗监测,骨质疏松患者的治疗监测流程,诊断骨质疏松,开始治疗,，检测标志物的基础值 -CrossLaps-抗再吸收治疗 total P1NP-合成代谢治疗,3个月后监测骨标志物total P1NP或-CrossLaps,抗再吸收治疗后 -CrossLaps明显下降（大于3
