第三章外周神经系统药物课件

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1、第 三 章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs,传入神经 外周神经 传出神经,外周神经系统药物,传入神经 局麻药 传出神经 (受体) 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药,组胺 受体: H1 、 H2 、 H3 拮抗剂,1. 拟胆碱药Cholinergic Drugs,乙酰胆碱 :化学递质 运动（躯体）神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经,乙酰胆碱的生物合成:,在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中,丝氨酸,胆碱,乙酰辅酶A,乙酰胆碱的释放、代谢:,突触前膜 突触间隙 突触后膜,乙酰胆碱的失活: (酯酶水解),酶的复能,需要几十毫秒,胆

2、碱药的分类,胆碱能神经系统药物,拟胆碱药,抗胆碱药,胆碱受体激动剂,胆碱酯酶抑制剂,胆碱受体分类,胆碱受体 （与乙酰胆碱结合的受体） M-胆碱受体 N-胆碱受体 副交感神经节后纤维 神经节细胞和 支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M样作用 N样作用,一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱( Bethanechol Chloride),()-氯化 N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 S构型活性R构型,发现,1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用. 但在胃、血液中易水解 对M-受体和N-受体均有作用 选择性、稳定性不高，生

3、物利用度低。 乙酰胆碱无临床实用价值。 希望得到：性质稳定，较高选择性,2. 以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究:,（1）季铵基部分: 活性必需 N上甲基取代最好,（2）亚乙基桥部分:,两个碳原子“五原子规则” -碳甲基取代(N) - 碳甲基取代(M),氯醋甲胆碱：防止心动过速，非首选,（3）乙酰氧基部分:,丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。 “五原子规则” 乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用 乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代,卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久,3. 氯醋甲胆碱和氯化氨甲酰基胆碱的最佳组合 氯贝胆碱:,作用及临床用途:,氯贝胆

4、碱为M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。 用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,拟胆碱药的构效关系:,毛果芸香碱(Pilocarpine),* 又名：匹鲁卡品，3S,4R * M-R激动剂: 汗腺、唾液腺分泌 瞳孔缩小, 眼内压 * 临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。,毒蕈碱(Muscarine),3个手性碳 M-R激动剂,M-R激动剂开发前景,AD(Alzheimer disease) 阿尔茨海默病 认知障碍疾病 老年性痴呆: 大脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆碱释放减少M1受体刺激不足认知减退 选择性中枢拟胆碱药

5、是较有前途的药物之一,二. 乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChE inhibitors),抗胆碱酯酶药间接拟胆碱药 经典: 用于重症肌无力和青光眼 非经典: 用于抗老年性痴呆,溴新斯的明: (Neostigmine Bromide),化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰 基氧基苯铵 3-(Dimethylamino)-carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,结构特点,-,合成:,发现:,Neostigmine 来自于对毒扁豆碱的结构简化:,毒扁豆碱(Physostigmine）,又名：依色林（Iserine) 西非洲出产的毒

6、扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。 因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障中枢拟胆碱作用, 现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂. 可能对AD有效,Physostigmine的结构改造:,芳香胺代替三环结构,合成更为容易 并引入季铵离子 N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯,Neostigmine,溴吡斯的明和苄吡溴铵,理化性质,1、性状 白色结晶性粉末，无臭，味苦。 极易溶于水, 水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚,2、水解性:,碱性下水解( 酯 ),红色,体内代谢:,* 口服剂量 注射剂量 ( 口服被破坏) ( 溴新斯的明) (甲硫酸

7、新斯的明) *代谢产物： 溴化3-羟基苯基三甲铵,乙酰胆碱与酯酶活性部位结合示意图,作用机制:,需要几分钟,临床用途,溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等 可用阿托品对抗,苄吡溴铵: (Benzpyrinium Bromide),可逆性胆碱酯酶抑制剂,不可逆的胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,抗老年痴呆药(非经典),经典的抗胆碱酯酶药: 药物本身也是AChE催化反应的底物

8、 非经典的抗胆碱酯酶药: 药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强，药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。 (可逆性AChE抑制剂),他克林(Tacrine),氨基吖啶类 对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，对AD症状有明显改善 1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物,多萘培齐(Donepezil),对AChE具有高度专一性，对外周神经系统的副作用较轻，无肝毒性。 1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物 口服 1次/日，用药方便,雷沃斯的明(Rivastigmine),1997年在瑞士上市 第三种用于治疗AD症药物,美

9、曲磷脂(Metrifonate),前药体内经非酶促反应活性物质敌敌畏抑制AChE 口服 1次/周 (缓释药物),2. 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,抗胆碱药胆碱受体拮抗剂 用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用,按作用部位及对受体亚型的选择,1、 M胆碱受体拮抗剂 2、 N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂) 3、N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂),M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:,临床用于治疗消化性溃疡,散瞳,平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛等,抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌 散

10、大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用,M胆碱受体拮抗剂按来源分类：,(1) 茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂: 阿托品 (2) 合成M胆碱受体拮抗剂: 溴丙胺太林,N1胆碱受体拮抗剂 (神经节阻断剂),在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体: 稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递 呈现降低血压的作用 临床用于治疗重症高血压,N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂),与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合: 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用 临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。,N2胆碱受体拮抗剂分类,(

11、1) 外周肌松药: a. 去极化型: 氯琥珀胆碱 b. 非去极化型: 右旋氯筒箭毒碱 c. 去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱 (2) 中枢肌松药: 氯唑沙宗,一.茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂:,阿托品 氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱 丁溴东莨菪碱,硫酸阿托品(Atropine Sulfate),-(羟甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,结构特点,1、莨菪烷的骨架: 莨菪烷(Tropane): 莨菪醇(托品Tropine): 3-OH 莨菪醇 3-OH 伪莨菪醇 三个手性碳原子: C1 、 C3 、 C5 内消旋而无旋光性,2、莨菪烷的构象:,莨菪烷

12、和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象 二者互为平衡 因船式能量稍高于椅式, 常写出椅式,3、莨菪酸:,莨菪酸(托品酸,Tropic acid) 即 -羟甲基苯乙酸 天然的莨菪酸为S-(-)-构型,4、莨菪碱:,S-(-)-莨菪酸与莨菪醇酯 称为S-(-)-莨菪碱 亦称天仙子胺,5、外消旋体:,Atropine是莨菪碱的外消旋体: 莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体,阿托品的来源,提取法和全合成法制备 我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。,硫酸阿托品：理化性质,1、性状： 无色结晶或

13、白色结晶性粉末，无臭，味苦 极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿. 2、酸碱性： 水溶液呈中性反应 阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色,3、稳定性：,阿托品水解性(酯): pH 3.54.0最稳定, 弱酸性、中性时较稳定 碱性时易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸 不可与碱性药物(如硼砂)合用 硫酸阿托品水溶液100下30min下(灭菌)稳定,4、特征反应：, Vitali反应（ 莨菪酸）, 氧化:, 叔胺: 显生物碱显色反应及沉淀反应,临床用途,* 对M1、M2均有阻断,解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 扩瞳,* 用于胃肠道、肾、胆绞痛; 急性微循环障碍; 有机磷中毒; 散瞳。,* 副作用:

14、 扩瞳、 腺体分泌，心跳， 兴奋、烦躁、惊厥。 (中枢兴奋),Atropine早期的结构改造:,对外周和中枢的M1、M2均有作用 中枢兴奋 结构改造: 将Atropine 制成季铵盐，不能进入中枢,溴甲阿托品,胃疡平,异丙托溴铵：气雾剂,后马托品 滴眼剂,氢溴酸山莨菪碱: (Anisodamine Hydrobromide),(S)- (羟甲基) 苯乙酸 6-羟基-1 H, 5 H 8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3 -辛醇酯氢溴酸盐,发现:,20世纪60年代从我国特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱 其氢溴酸盐又称“654” 天然品称“654-1”，为S(-)构型 人工合成品为消旋体

15、, 称“654-2”(药用) 还分离得到樟柳碱，为左旋体,理化性质:,1、为白色结晶或结晶性粉末，无臭。有两种晶型，针状和块状结晶，mp不同 极易溶于水，乙醇中易溶，丙酮中微溶 2、鉴别反应: Vitali反应: 氧化反应: 显生物碱沉淀反应 显溴化物的鉴别反应,临床用途:,*阻断M受体作用与Atropine相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。 扩瞳、抑制腺体分泌作用弱 * 中枢作用弱( 6-OH) *临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛,氢溴酸东莨菪碱: (Scopolamine Hydrobromide),临床用途:,* 散瞳、抑制腺体分泌 阿托品 兴奋呼吸中枢，

16、抑制大脑皮质。 改善微循环: 扩张毛细血管。 * 临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、 有机磷酸酯中毒等,丁溴东莨菪碱: (Scopolamine Butylbromide),临床用途:,* 季铵碱, 无中枢作用 * 解除平滑肌痉挛 (M作用) 阻断神经节 (N1作用) 阻断神经肌肉接头 (N2作用) * 对CNS、唾腺、 眼作用 阿托品 *临床用于胃肠道痉挛， 胆、 肾绞痛。及各种内窥检查的术前用药。,莨菪类结构与中枢作用的关系,1. 氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用 影响大。 2. 中枢作用由强至弱: 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 (6,7-环氧) (无6,7-环氧 (6,7-环氧 (