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1、1,Chapter 3 Acylation Reaction,第三章 酰化反应,2,酰化反应：,氧原子(RO),制酯 RCOOR,碳原子(R),酰化 (RCO),制醛、酮 RCOR,酰化(RCO),（制芳香醛、芳香酮）,氮原子R RN,制酰胺(RCO N RR),酰化(RCO),有机分子中碳、氧、氮等原子引入酰基的反应。,概 论,3,酰基的引入方式：直接酰化法和间接酰化法,直接酰化法：直接将酰基与有机化合物相结合,酰化剂可分为：,亲核酰化剂,亲电酰化剂,自由基酰化剂,直接亲电酰化：,4,直接自由基酰化：,直接亲核酰化：,5,间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相 结合，结构中潜在的被隐蔽的酰
2、 基经过处理可以恢复成酰基,一些酰基的等价体例子如下:,6,间接亲电酰化：,间接亲核酰化：,一般地, 氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应,碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如Friedel-Crafts反应,Vilsmeier反应)， 有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应),7,8,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),醇的O-酰化,醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法,1. 羧酸作为酰化剂,羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应，为促进反应进行，常常设法除去反应生成的水,9,提高收率:(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂
3、或分子筛除水(无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等） 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能),第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),10,醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素使酯化反应速度：伯醇仲醇叔醇,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),11,与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。,叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳离子的稳定性使得反应不易生成酯。,位阻大的
4、羧酸也可能由于位阻而酯化困难！,12,催化剂-活化羧基的催化剂 (1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),13,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),局部麻醉药普鲁卡因,14,15,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),(2) Lewis酸催化法: (AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等),对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。,16,(3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树
5、脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提高收率。 而且此法后处理简单。,17,(4) DCC 二环己基碳二亚胺（Dicyclohexylcarbodiimide）,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),18,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),19,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),20,（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethyl azodicarboxylate, DEAD），这是活化醇的试剂但必须有供质子的来源，这儿羧酸本身就可供质子。 这个方法是Mitsunobu反应。,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),21,第三章 酰化反应 氧原子上
6、的酰化反应(酯的制备),仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！,22,由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的醇进行选择性酯化。,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),23,2 羧酸酯作为酰化剂,酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯。反应类型有三类：,上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行催化。,醇的O-酰化,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),24,酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性,碱催
7、化机理：增强醇（被酰化剂）的活性,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),25,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),羧酸酯（RCOOR）的结构对活性的影响： 1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序为：a-位有吸电子基的酯 a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。 2）酰化能力与羧酸酯的OR的共轭酸ROH的酸性大小有关，ROH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一
8、般而言， RCOOArRCOOMeRCOOEt. 3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。,26,第三章 酰化反应 氧原子上的酰化反应(酯的制备),27,局部镇痛药,28,抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,29,第一节 氧原子的酰化反应,活性酯的应用 为了增强酯的酰化能力，常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂：,30,第一节 氧原子的酰化反应,活性酯的应用-形成长链内酯,用2,2-二咪唑二硫醚,其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。,31,32,羧酸吡啶酯,类似的还有：,33,34,第一
9、节 氧原子的酰化反应,羧酸三硝基苯酯,35,羧酸三硝基苯酯为酰化剂,用2,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)与羧酸盐作用可生成活性酯中间体,36,37,38,第一节 氧原子的酰化反应,酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性，但由于大分子的酸酐难以制备，导致其应用方面的局限性,酸作催化剂,吡啶作催化剂,39,40,第一节 氧原子的酰化反应,当醇、酚羟基共存时，采用三氟化硼为催化剂可对醇羟基进行选择性酰化。,41,第一节 氧原子的酰化反应,例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,42,第一节 氧原子的酰化反应,Lewis酸催化,酸酐多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化,43,后来又发展了与羧酸形成反应活
10、性更强的混合酸酐来进行酰化的方法，这种方法更有实用价值。,羧酸三氟乙酸混合酸酐 法,混合酸酐的应用,44,第一节 氧原子的酰化反应,羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）,45,第一节 氧原子的酰化反应,羧酸磺酸混合酸酐法,46,两种混合酸酐的比较,47,N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic chloride 氯磷酰N,N-双(2-氧-3-噁唑烷基)胺,羧酸磷酸混合酸酐 法,类似的还有:,48,羧酸多取代苯甲酸混合酸酐 法,其它混合酸酐 法,在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气(COCl2)、氧氯化磷、二卤磷酸
11、酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强,49,第一节 氧原子的酰化反应,其他混合酸酐,50,酰氯作为酰化剂,吡啶不仅有催化作用，而且可中和氢卤酸。取代吡啶具有类似作用,51,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化,52,第一节 氧原子的酰化反应,酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇),53,活性中间体,使用AgCN可给出更好的效果,54,第一节 氧原子的酰化反应,酰胺为酰化剂(活性酰胺),55,第一节 氧原子的酰化反应,酰胺为酰化剂(活性酰胺),56,乙烯酮作为酰化剂,烯酮类化合物可视作为羧
12、酸分子内脱水的酸酐,在酸(硫酸、对甲苯磺酸)催化下具有很强的酰化能力，使用较多的是乙烯酮(有毒),57,第一节 氧原子的酰化反应,乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,58,乙烯酮与丙酮作用得乙酸异丙烯酯，这也是一个好的乙酰化试剂,-酮酸类在TsOH催化下与烯酮作用可得内酯：,59,第一节 氧原子的酰化反应,羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）,60,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,乙烯酮为酰化剂(乙酰化),61,62,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),二 酚的氧酰化,需用强酰化剂:酰氯、酸酐、活
13、性酯,1. 酰氯作为酰化剂,63,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),采用酰氯与吡啶的方法来制备位阻大的酯时其效果不甚理想，若加入氰化银可使反应得到较好的结果。,64,酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、无水吡啶)存在下可使酚羟基酰化,有的采用间接方法，即羧酸加氧氯化磷、光气、氯化亚砜等氯化剂一起反应进行酰化：,65,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),66,2. 酸酐作为酰化剂,67,3. 其它酰化剂,68,活性硫醇酯及BOP试剂（benzotriazolyloxytrisdimethyl-aminoph
14、osphonium hexafluorophosphate）在酚羟基酰化上都有应用，在肽的合成中用催化量的BOP即可得到较高收率的氨基酸苯酯。,69,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),70,选择性酰化酚羟基还可采用相转移催化反应，收率高，可在室温下进行。,71,醇、酚羟基(-OH)的保护,羧酸中羧基(-COOH)的保护,形成酯,用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐.),用烃化剂(卤代烃、磺酸酯、烯烃.),醚,用羟基化合物(醇、酚.),用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐.),形成酰胺,用醛、酮,缩醛或缩酮,醇、酚羟基的保护,72,73,第三章 酰化反应 3.2 氮原子上的
15、酰化反应,氮原子(R RN),制酰胺(RCO N R R ),酰化(RCO),脂肪胺的N-酰化,分SN1、SN2两种历程，取决于酰化剂的种类,74,酰化剂(RCOZ)的反应活性顺序：,RCOX (RCO)2O RCON3 RCOOR RCONR2 RCOOH RCOR,此反应大多数情况下按SN2历程进行，中间经历一个四面体的过渡态，反应的速度取决于此四面体的生成速度以及离去基 Z的稳定性，胺的碱性增高有利于反应速度的加快，但对于有分支的仲胺由于空间位阻加大而使反应减慢。,75,羧酸作为酰化剂,羧酸是一个弱的酰化剂，它与胺成盐后使胺亲核能力下降,可逆反应，可加催化剂或除水以提高产率。,RCOX (RCO)2O
