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1、1,抗心律失常药物治疗进展,中国医学科学院 阜外心血管病医院 戴研 陈柯萍,2,心律失常药物治疗历史,1918年奎尼丁用于治疗心律失常 50年代普鲁卡因酰胺 60年代利多卡因、受体阻滞剂、维拉帕咪 70年代胺碘酮 80年代普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺的广泛应用，类药物发展达到顶峰 90年代CAST试验，划时代的里程碑 类抗心律失常药,3,心律失常抑制试验（CAST）,目的：观察抑制陈旧性心肌梗死患者的心律失常是否降低死亡率 2371例进入开盲筛选阶段，心律失常得到抑制的1913例患者进行随机双盲安慰剂对照试验 随访：平均9.7个月 心律失常死亡：氟卡尼、英卡尼：4.5% 安慰剂：1.2% 总死亡率
2、：氟卡尼、英卡尼：7.7% 安慰剂：3.0%,4,心律失常的治疗原则,有严重症状 有预后意义,治疗，否则不需治疗,6,负性肌力作用 致心律失常作用 临床试验（CAST、CASH和MUSTT试验）显示IC类药物增加发生致命的猝发心血管事件危险 因此，在有心肌梗死或有持续性室性快速心律失常病史的患者是禁忌 若无器质性心脏病，氟卡尼和普罗帕酮致室性心律失常的发生率较低 心外毒副作用：胺碘酮,抗心律失常药物的副作用,7,抗心律失常药物的不良反应,胺碘酮 甲状腺功能低下（7.0%） 甲状腺功能亢进（1.4%） 肺纤维化（1.6%），最为严重 周围神经病变（0.5%） 心动过缓（2.4%） 肝功异常（1.
3、0%）,8,索他洛尔 致心律失常作用十分突出 成人应用时，Tdp发生率24 男性发生率 1.9，女性4.1% 女性和剂量320mg/d是预测Tdp发作的最强烈的危险因素 建议在医院开始治疗,抗心律失常药物不良反应,Circulation. 1996;94:2535-2541,9,传统抗心律失常药物评价,临床必不可少，却远不尽人意 效果欠佳 不良反应发生率较高,10,抗心律失常药物的进展,新的抗心律失常药物 III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗 维纳卡兰 非抗心律失常药物的抗心律失常作用 房颤的上游治疗,11,抗心律失常药物的进展,新的抗心律失常药物 III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗
4、 决奈达隆 维纳卡兰 非抗心律失常药物的抗心律失常作用 房颤的上游治疗,12,治疗房颤的新药III类药物,III类药物：伊布利特、多非利特和 决奈达隆 伊布利特只能用于心律转复（TDP） 指南推荐多非利特能用于心律转复和维持窦性心律，但中国没有此药 决奈达隆是非常有希望的药物,13,决奈达隆的特点,III类抗心律失常药物 胺碘酮相似，但不含碘 （没有甲状腺毒性）,Dronedarone (MW=593),O,O,O,N,(CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,14,决奈达隆：多通道阻滞剂,Kathofer S, et al. Cardiovasc Drug Rev 200
5、5;23:217-30 Wegener FT, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17 Suppl 2:S17-20,决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）,15,药代动力学特点,吸收 在健康人体中70%-94% 吸收 首过效应：生物利用度 约15% 达峰时间 3-5 小时(4-8 天达稳态) 分布 99% 血浆蛋白 (多数是白蛋白) 代谢 主要通过 CYP3A4代谢 活性代谢产物 SR35021 (效力降低3-10 x) 排泄和清除 84% 通过肠道排泄 半衰期 20-40 hrs,16,胺碘酮与决奈达隆的比较,17,ATHENA:
6、 入选和排除标准,Hohnloser SH, J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.,主要终点: CV 住院或死亡,18,ATHENA: 心血管疾病住院率或死亡,Patients at risk:,Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.,19,ATHENA: 全因死亡率,Mean follow-up 21 5 months. Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.,Months,0,2,4,8,10,6,Cumulative Incidence (%),
7、6,12,18,24,30,0,HR=0.84,p=0.18,Patients at risk:,20,ATHENA: 心血管死亡率,Mean follow-up 21 5 months. Hohnloser SH, et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.,Patients at risk:,Months,Cumulative Incidence (%),6,12,18,24,30,0,HR=0.71,p=0.03,21,ATHENA: 心血管疾病住院率,Mean follow-up 21 5 months. Hohnloser SH, N Engl J Me
8、d 2009;360:668-78.,Patients at risk:,Months,Cumulative Incidence (%),6,12,18,24,30,0,26% reduction in relativerisk,0,2.5,5.0,7.5,HR=0.74,p0.001,22,ATHENA：降低卒中发生率,在充分接受包括抗血栓治疗在内的标准治疗的心房颤动或心房扑动患者中，决奈达隆 与安慰剂相比可使中风（缺血性或出血性）风险降低34%（中风事件分别为46对70；p=0.027）,23,ANDROMEDA试验设计,研究目的：决奈达隆是否能降低心衰患者的住院率和死亡率 多中心的、安慰
9、剂对照的、随机双盲试验 计划入选1000例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者 主要终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点,24,ANDROMEDA试验方法,入选了627例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者 310例患者服用决奈达隆（400mg bid） 317例服用安慰剂 因为安全问题而提前结束,25,ANDROMEDA试验结果,随访2个月时，决奈达隆组的25例患者（8.1%）死亡，安慰剂组的12个患者（3.8%）死亡（HR 2.13；95%CI为1.074.25；P0.03） 决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。两组的主要终点无显著性差异 与安慰剂组相比，决奈达隆组患者的肌酐
10、浓度显著增加,26,在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高 早期死亡率升高的原因尚不清楚 该试验有另外三个发现 决奈达隆增加的死亡主要是心衰导致的死亡 在左室收缩功能受损最严重的患者中，应用决奈达隆的患者死亡风险最高 应用决奈达隆导致因心衰的住院率轻度增高,ANDROMEDA试验结论,27,ANDROMEDA: 随机分组至死亡的事件,28,两个试验的差异,ATHENA试验 评估在AF/AFL病人中的药效与安全性，病人中71%没有心力衰竭，29%有稳定的心衰并处于NYHA I-III级 决奈达隆降低心血管疾病住院率和死亡率复合终点达24%(p0.001) ANDROM
11、EDA NYHA II/III级的患者，仅25%有过AF/AFL病史 ANDROMEDA研究的意义，证实决奈达隆不应用于心衰和左室收缩功能受损的患者,29,PALLAS试验,目的：对于合并心血管危险因素的永久性房颤患者，决奈达隆能够降低主要心血管事件 多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验 计划入选10,800例永久性房颤患者，年龄超过65岁，合并心血管危险因素者 主要终点：中风、心梗、体循环栓塞及心血管原因导致死亡的联合终点 结果：入选3632例患者后，试验因药物组心血管事件增加而提前终止,30,PALLAS试验结果,N Engl J Med 2011;365:2268-76,31,PALLA
12、S试验结果,32,PALLAS试验结果,33,决奈达隆小结,新型的抗心律失常药物，是多通道阻滞剂 电生理特性与胺碘酮相似，但不含碘，因此不会引起与碘相关的不良反应 决奈达隆对QT间期影响很小，尚未发现有致心律失常作用 FDA批准用于治疗非永久性房颤（ATHENA试验） 决奈达隆不应用于严重心衰和左室收缩功能受损的患者（ANDROMEDA研究）,34,维纳卡兰的特点,主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（IKur），具有心房选择性作用和较弱的心室复极化作用 可阻断多种离子通道（K+，Na + 通道） 药物浓度与剂量呈线性关系；通过CYP2D6代谢,35,维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作用,方法：
13、 病例选择：从维纳卡兰III期临床试验（ACT1,2,3,4）中筛选房颤时间小于7天的患者，分为缺血性心脏病和非缺血性心脏病两组 比较维纳卡兰与安慰剂对两组患者转复房颤的有效性,Torp-Pedersen C, et al Int J Cardiol. 2011 Nov 21,36,维纳卡兰的急性转复作用,37,维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用,III期临床试验，随机、双盲、安慰剂对照研究 方法：60例心房扑动持续3小时以上，小于45天的患者，以2:1随机分配至药物组和安慰剂组 终点：给药90分钟内转复为窦性心律 结果：两组间无统计学差异,AJ Camm, et al. Europace 20
14、12, Jan.19,38,抗心律失常药物的进展,新的抗心律失常药物 III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗 维纳卡兰 非抗心律失常药物的抗心律失常作用 房颤的上游治疗（Upstream）,39,概 述,作用原理 房颤传统抗心律失常药物治疗不能有效维持窦律，其原因可能在于炎症和纤维化引起的结构性心房重构 上游治疗因干预结构重构而有可能有效维持窦律 定义 上游治疗是治疗房颤的非离子通道靶点新型药物治疗策略，减少心房结构重构、肥大、扩张、纤维化，并可能帮助改善房颤持续状态的基质,40,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI 血管紧张素受体阻断剂
15、ARB 他汀类 鱼油 其他,41,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI 血管紧张素受体阻断剂ARB 他汀类 鱼油 其他,42,上游治疗的作用,房颤的一级预防，降低房颤新发率 有项荟萃分析表明，能够减少房颤发生约 这些益处可能与左室收缩功能减低的改善有关，因为在心衰不明显的病人减少房颤发生的作用不明显 房颤的二级预防，降低房颤的复发率 研究表明，阵发性房颤患者同时加用普伐他汀和依那普利联合抗心律失常药物在维持窦律上更为有效,43,ACTIVE I 研究目的,研究目的：评价厄贝沙坦150-300mg/d对房颤患者预防血管事件的作用 入组标准：
16、收缩压大于等于110mmHg并且没有明确应用ARB的指征 所有病人已经入组ACTIVE或者ACTIVE研究，但未用ACEI 有高危血管事件的证据,44,ACTIVE I研究方法,共入组9016例房颤患者，35个国家参与了此项研究，平均随访4年 是迄今最大规模的应用ACEIARB进行的有关房颤的研究 在ACTIVE A和ACTIVE W的基础上应用厄贝沙坦每日150-300mg与安慰剂对照进行的研究，随访接近年,45,ACTIVE I 研究结果,研究终点 一级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡 二级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡因心衰而住院 研究结果 一级复合终点即中风心肌梗死其他血管事件死亡与安慰剂对照没有统计学差异（=0.1222） 二级复合终点与安慰剂对照明显降低（=0.015），病人因心衰而住院减少14%,46,厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著 降低心衰住院风险14%（P=0.018） 降低卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和非中枢神
