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1、,第四十三章 人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs,人工合成抗菌药分类,喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物,第一节 喹诺酮类药物 一 概述,第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1973） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 氟罗沙星 洛美沙星 左氧氟沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （
2、心血管毒性）,欧美已撤出市场,二 共同特点,1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广 4、不良反应较少,三 化学结构与作用关系,母核：4-喹诺酮 （3位均有-COOH） 1. 6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期,R7,2. N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣
3、原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。 3. 7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。 4.光敏反应(8位):8位引入氟后,会增强药物的光敏反应,如被甲氧基取代,则光敏反应降低. 5.中枢神经系统毒性(7位),四 抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次
4、体敏感 氟喹诺酮类属于广谱杀菌药,2、机制： （1）抑制细菌DNA回旋酶（G-） （2）抑制细菌拓扑异构酶IV （G+） 干扰DNA复制 （哺乳动物的是拓扑异构酶II，因此不良反应较小）,细菌直径 12 M DNA分子长度 1000 M 后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 装配在菌体内（回旋酶）,DNA回旋酶,ADNA链断裂与重接 B能量转换，ATP水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为A亚单位,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制,五 药动学,吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其
5、余吸收率80% 分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大（见表）,六 临床应用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染： 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效 2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染 4 、结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药） 5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6 、其他：骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,七 不良反应,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内 不适（发生率
6、35%） 2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物 阻断了GABA的A受体所致 3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），儿童大剂量 应用可致关节痛。孕妇、哺乳期避免用。 跟腱炎、肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性,八 禁忌及药物相互作用,1、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生 物利用度，避免同服 2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用 4、不宜用于儿童、孕妇和授乳妇女及有精神病或
7、癫痫病史者,九 常用药物特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为3545%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、 绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效， 伤寒及TB杆菌有效 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍， 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度 尿液浓度高（与
8、左氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌） 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥） 1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的2倍 3、不良反应少,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE， 1次/d 4、光敏反应发生率较高,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（氧氟、环
9、丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体 感染,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱 （1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA（耐甲氧西林金葡菌）高浓度抑制 （2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2、t1/2长（17.6 h），1次/d 3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 （2）支原体、衣原体感染 （3）第二线抗TB药 4、不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin）,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活
10、性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 有效,第二节 磺 胺 类 药 物,Sulfonamides Prontosil， 1935,磺胺药是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构是对氨基苯磺酰胺，其对位氨基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被杂环取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长。,一 分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 长效（ t1
11、/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag）,二 抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 磺胺类药物属广谱抑菌药,选择： SD脑膜炎球菌 SMZ伤寒 SDM疟原虫（麻风、结核） SML、SD-Ag绿脓,三 作用
12、机制 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成 由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相 似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不 能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋 白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。,甲氧苄啶,（-）,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等,1、抗菌谱广？,2、毒性低？,3、首剂加倍？,4、耐药性（交叉）？,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力比PABA低5000-25000倍,同一机制,四 注意事项,磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小
13、得多，因此应首剂加倍 脓液和坏死组织中含大量的PABA，可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为PABA，也减弱磺胺药的作用，故有必要排脓并避免伍用普鲁卡因,五 耐药性,较易产生,磺胺药之间有交叉耐药性 机制： 合成过量的PABA 产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶 降低细菌对药物的通透性而降低菌体内药浓 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸,六 体内过程,1.吸收 用于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全，4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。 2.分布 吸收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两种形式存在：(1)游离型（有抗菌作用） (2)结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不
14、易从肾排出） 但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一,3.代谢 磺胺主要在肝内代谢,主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶，损害肾脏。 4.排泄 从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。,七 临 床 应 用,1、流脑 首选SD (抗菌效力强,血清蛋结合率低,脑脊液浓度高) ，PNCG 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP (抗菌作用强,口服吸收快,排泄快, 尿
15、中浓度中,溶解度大,乙酰化率低),4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP 5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、 兼有收敛作用） （2） 眼部感染 SA（无刺激性、穿透力强） 6、疟疾预防 SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,八 不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾， 致结晶尿、血尿、管型尿，以SD 多见 （1）多饮水：大于1.5l/d 尿量、 药浓 （2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用 2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等， 注意用药史,3、造血系统：粒细胞，血小板，再障， 缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5、神经系统：头晕、乏力 用药期间不应从事高空作业和驾驶 6、肝功能损害 新生儿黄疸：幼儿肝功能不完善,解毒能力差，处理血中游离胆红素差,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离胆红素增多，从而出现黄疸。,优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性,甲氧
