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1、药物不良反应 （adverse drug reaction）,提示：,（）药物不良反应涉及到人类疾病的各个方面 （2）尽管药政管理越来越严格，新的药物不良反应还是层出不穷 （3）很多药物不良反应在临床试验过程中没有被发现,不良反应的危害,住院患者严重ADR的发生率为6.7%，致死ADR发生率为0.32% 估计1994年总共有221.6万住院患者发生严重ADR, 10.6万发生致死性ADR，居美国主要死因的第4位或第6位 估计美国医院每年因ADR的额外费用达15.640亿美元 美国（一项对32年在美国完成的39项试验汇总分析，JAMA，1998，279：1200-1205）,国际上一般认为,5%
2、的住院可归因于药物不良反应 内科病人的1，外科病人的0.2发生致死的ADR 5-10%的住院病人发生过不良反应 药物不良反应导致门诊病人的增加,不良反应很多为什么？,原因（一）？,药物的安全是相对的，“是药三分毒” 药物有两面性，是一把“双刃剑”， benefit/risk,原因（二）？,批准上市的药品并非就是可以放心使用的药品 药政部门权衡利害关系，通常会批准更有效更安全的药物上市 有些引起不良反应较多或较严重不良的 药物，如果有其特殊用途，在没有找到理想的替代品之前，也会被批准上市,原因（三）？,动物试验不足以预见药物应用于人类的安全性问题,原因（四）？,临床研究的局限性,1.新药的临床研
3、究样本数有限,期 耐受性试验、药代动力学 24例 期 安全有效性评价 100对 期 开放扩大试验 300对 期 上市后药物监查 2000例,统计学认为：,如果某药物的某种不良反应发生率是1，从统计学的角度讲，需要在3000例中使用，才有95%的把握发现1例反应。,2.新药研究的时间有限,需要长期使用的药物在其上市时，连续参加新药临床试验1年以上的受试者很少会超过100名 潜伏期较长的ADR，难以在新药临床试验时发现,3.受试者一般情况太一致,新药临床研究的受试者，通常经 过挑选，各方面条件比较一致。药品上市后，用药的病人不可能如此,4.新药临床试验不能发现特殊人群的用药安全性问题,受试者中一般
4、不会有老人、儿童、孕妇、哺乳妇女 疾病也比较单一 一般不会合用其他药物,WHO定义：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法、用量情况下服用药品所出现不期望的有害反应。,什么叫药物不良反应？,2004年3月4日，国家发布了药品不良反应报告和监测管理办法。 其中明确规定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。,ADR分类 根据临床表现与药理作用的关系： A型 药理作用增强型 程度与剂量有关 发生率高，死亡率低 B型与药物常规药理作用无关的异常反应 般与剂量无关 发生率低，死亡率高,A型与B型药物不良反应的特点,药物不良反应包括：,副作用 毒性作用 后遗反
5、应 过敏反应 特异质反应 继发反应 撤药综合症 药物依赖性 致癌作用 致畸作用 致突变作用,药物不良反应的发病机制 A型不良反应 药物动力学方面的因素 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄 影响体内的离子平衡 例：DIGOXIN 靶器官的敏感性增加 例：乙诺酮华法林,B型不良反应 药物方面的因素 有效成分 添加剂 杂质 机体方面的因素 遗传 新陈代谢 酶系统,影响药物不良反应产生的因素： 药物因素 机体因素 环境因素,药物因素： 药物的理化性质和化学结构 药物的剂量、剂型和给药途径 连续给药时间 药物的相互作用,药物相互作用引起药物不良反应,.药剂学相互作用 .药代动力学相互作用 影响药物的
6、吸收 影响与血浆蛋白的结合 影响药物的代谢（生物转化） 影响肾脏的排泄 .药效学相互作用 改变组织或受体的敏感性 对受体以外部位的影响 改变体液和电解质平衡,机体方面的因素 种族和民族 性别 年龄 血型 例：口服避孕药引起静脉血栓 A O 用药时的病理状况 肝脏疾病对不良反应的影响 肾脏疾病对药物不良反应的影响 饮酒和食物对药物不良反应的影响 个体差异,环境因素,1外界存在致敏原致敏 2物理、化学因素影响人的生理功能 例：Pb (-) -氨基酮戊酸脱水酶 (-) 血红蛋白 Hg (-) 多种代谢酶蛋白上的巯基。 食物中含有多种添加剂、抗生素,不良反应的监测,我国关于药品不良反应的管理,药物不良
7、反应报告和监测管理办法 2004年3月15日正式实施。 医疗卫生机构的职责和任务 1：必须建立ADR监测网，负责人由主管院长担任。 2：制定ADR报告和监测管理制度。 3：认真填报药物不良反应/事件报告表 4：对于新发现、严重、群发的ADR处理。 5：配合上级部门做好重点品种的监测调查工作。,不良反应的监测的主要方法,自发报告系统（spontaneous reporting system） 处方事件监测（prescription event monitoring） 医院集中监测（intensive hospital monitoring） 病例对照研究（case-control studies
8、） 队列研究（cohort studies） 医学记录链（record linkage）,监测最常用方法自发报告系统,自发报告系统又称作自愿报告系统（voluntary reporting system） 黄卡系统（yellow card system）,优点：范围广 经济 可以发现罕见、新的不良反应以及特殊人群和合用药品间的不良反应 及早发现潜在的ADR问题信号，从而形成假说，提出早期警告,缺点： 漏报，不报 偏倚,我国药物不良反应/事件监测报告表,药物不良反应的因果关系评价,药品不良反应报告的评价方法与步骤,ADR报告评价的目的 ADR报告的主要评价方法 ADR/ADE个例报表关联度分析评
9、价程序 目前存在的问题及对策,Karch和Lasagna评价方法,肯定：用药以来的时间顺序是合理的； 该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）； 很可能：时间顺序合理； 该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止； 反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果 可能： 时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果； 条件： 时间顺序合理； 与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释； 可疑： 不符合上述各项标准。,WHO国际药品不良反应监测合作中
10、心建议使用的方法：该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。 目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类,因果关系评价方法,因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求,国家中心2003年组织部分省中心编写，2005年 9月正式发布 规范报告工作，提出基本评价要求，使ADR报告质量进一步提高,我国ADR报告的规范要求药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍,第四章 药品不良反应报告与评价 一、药品不良反应报告表填写要求 二、报告程序 范围 时限要求 三、ADR报告的收集 分析与评价,我国ADR报告的规
11、范要求药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍,(一) 一般病例报告处理规范 1. ADR报告的接收 2.ADR报告的分析与评价 3.病例报告的录入与上报 4.ADR报告表的存档及管理,我国ADR报告的规范要求药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍,ADR报告的分析与评价 一级评价：即报告人和/或报告单位的评价意见。其中医疗单位为临床医师、药师、护师等填报人提出的自己的评价意见；报告单位是指医疗单位ADR小组、生产、经营企业的评价意见；需注意的是报告单位要有统一的负责人或联络员签名，以利工作联系和信息反馈。 二级评价：省级ADR监测中心的评价意见。 三级评价：国家ADR监测中心的评价
12、意见。,我国ADR报告的规范要求药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍,ADR报告的分析与评价 严格地讲，每一级的评价意见仅仅是对报告表与怀疑药品间进行的关联性评价，也可以说暂时的分类，对于药品安全性的因果评价应依赖于药物流行病学研究、大样本数据资料的分析，但个例评价是所有工作的基础，是非常重要的工作环节。,我国ADR报告的规范要求药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍,ADR报告的分析与评价 （1）省级ADR监测中心 省ADR监测中心评价工作包括三个环节：对病例报告逐一进行评价 评价工作质量保障措施 评价意见信息向报告单位的反馈,因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求,我国关联
13、性评价方法：依据药品不良反应/事件报告资料，对5条分析意见作出选择（即“不良反应/事件分析”项），进而在6级关联性评价等级中作出选择；具体分级为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价,因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求,5条不良反应分析内容 ： 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系； 反应是否符合该药已知的不良反应类型； 停药或减量后反应是否消失或减轻； 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应； 反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展其它治疗施来解释,依据5条分析选择结果作出关联性评价,因果关系评价方法我国ADR报告的规范要求,ADR严重程度分级 对每个病例报告进行ADR严重
14、程度分级，按轻、中、重度三级分类： 轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。 中度：指ADR症状明显，重要器官或系统有中度损害。 重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。,ADR因果关系分析原则,时间方面的联系是否密切 是否具有联系的一贯性 联系的特异性 联系强度 是否存在剂量反应关系 有否其它原因或混杂因素,关联性评价标准,肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。 很可能：无重复用
15、药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。,关联性评价标准,可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。 可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。,关联性评价标准,待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。 无法评价：报表缺项太多,因果关系难以定论，资料又无法补充。,患者基本情况（8分） 不良反应情况（495分） 包括ADR名称；ADR发生、持续、好转或死亡时间；ADR过程描
16、述及处理措施；ADR结果；对原患疾病影响；死因分析 怀疑药品信息 （20分）潜在的 关联性评价意见（6分） 报表总体情况 （17分） 包括报表上报类型、报告来源、报告单位信息、有无编辑性错误、重新定性分类,报表评价内容（填写质量要求）,依据信息要素在ADR关联性评价所起的作用程度 明确各信息要素在进行关联度分析时在结果的判断中的权重比,信息资料是否齐全，有无重要缺漏,以上七个方面为报表的基本信息,评价内容（填写质量）,其中报告人、报告单位 病例号/门诊号 ADR名称和描述 ADR发生时间 怀疑药品名称，药品使用的起止时间 以上信息属于报表必需数据，缺少一项定义为“缺少必需数据报告”；同时还须注意核查填写是否正确。,追踪随访,报表真实性,评价内容,信息资料是否完整，包括患者社会学一般资料，不良反应发生时间，ADR的表现过程，至填表时ADR的持续时间或出现结局（痊愈、好转、仍在治疗抢救中、自动出院、转院、死
