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1、附件12人绒毛膜促性腺激素定性检测试剂(胶体金法)注册申报资料指导原则一、前言本指导原则旨在指导注册申请人对人绒毛膜促性腺激素（HCG）定性检测试剂（胶体金法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对人绒毛膜促性腺激素（HCG）定性检测试剂（胶体金法）的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法
2、，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。二、适用范围人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）定性检测试剂（胶体金法）运用双抗体夹心免疫胶体金层析技术实现对尿液中人绒毛膜促性腺激素进行体外定性检测，不可用于滋养细胞肿瘤的检测。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。三、注册申报资料要求（一）综述资料人绒毛膜促性腺激素（HCG），是由胎
3、盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，它是由和二聚体的糖蛋白组成。其中-亚单位为垂体前叶激素所共有；-亚单位是HCG所特异的。HCG的主要功能就是刺激黄体，有利于雌激素和黄体酮持续分泌以促进子宫蜕膜的形成，使胎盘生长成熟。现代认为HCG是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。在妊娠的前8周增殖很快，以维持妊娠。在大约孕8周以后，HCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。利用HCG双抗体检测妊龄女性尿液中的HCG含量，在妊娠早期可快速得知结果，是辅助诊断的有效手段。综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。应符合体外诊断试剂注册管理
4、办法（试行）（以下简称办法）和体外诊断试剂注册申报资料基本要求（国食药监械2007609号）的相关要求。（二）产品说明书说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、实验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参
5、考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独注明文献的相关信息。结合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求，下面对人绒毛膜促性腺激素（HCG）定性检测试剂（胶体金法）说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。1.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：（1）运用双抗体夹心免疫胶体金层析技术实现对尿液中人绒毛膜促性腺激素体外定性检测的试剂。（2）与预期用途相关的临床适应证背景情况，如临床适应证的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。2.【主要组成成分】 （1）说明试剂包含组成、数量等信息。（2）建议对所包被抗体的相关信息进行简单介绍。3.【储存条件及有效期
6、】对试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等信息做详细介绍。并对开封后未使用产品允许暴露于空气中的温度、湿度及期限等条件予以明确。4.【样本要求】 重点明确以下内容：（1）样本是否受临床症状、用药情况等因素的影响。（2）建议采用新鲜晨尿。（3）如不能采用新鲜样本应注明样本保存条件及期限。5.【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤（1）实验环境：温、湿度条件要求。（2）试剂使用方法、注意事项，试剂条（卡）开封后注意事项等。（3）明确样本加样时间及观察时间。6.【检验结果的解释】可结合图示方法说明阴性、阳性及无效结果的判读示例。7.【检验方法局限性】至少应包括以下内容（1）本试剂的检测结果仅
7、供参考，不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。（2）受检测试剂方法学的限制，实验人员应对阴性结果给予更多的关注，需结合其他检测结果综合判断，建议对有疑问的阴性结果可采用其他方法进行复核。（3）有关假阴性结果的可能性分析。8.【产品性能指标】 详述以下性能指标：（1）对相应国家参考品检测的符合情况。（2）最低检测限（分析灵敏度）：说明试剂的最低检出浓度并简单介绍最低检测限的确定方法。（3）重复性：对同一批次的检测试剂进行重复检测的检测结果。（4） 批间差：对三个批次的检测试剂进行重复检测的检测结果。 （5） 分析特异性交叉反
8、应：易产生交叉反应物质的情况。干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如乳糜尿、血尿、胆红素阳性、浑浊的尿液。药物影响：使用相关药物对人绒毛膜促性腺激素检测结果的影响，如未进行相关研究也应提供相关警示说明。（6）钩状（HOOK）效应：出现钩状效应时的抗原最低浓度或经验证的未出现钩状效应的最高浓度值。9.【注意事项】应至少包括以下内容：（1）子宫肿瘤、葡萄胎或更年期病人，因尿中 HCG 含量较高，可能会出现阳性结果。（2）如使用冰箱中冷藏保存的检测试剂建议检测前应从冰箱内取出，放置到室温再打开使用，否则会影响检测结果。（3）有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。（三）拟定产品标准及编
9、制说明拟定产品标准应符合体外诊断试剂注册管理办法、体外诊断试剂注册申报资料基本要求以及YY/T1164-2009人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测试纸（胶体金免疫层析法）的相关规定。并将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。人绒毛膜促性腺激素（HCG）定性检测试纸的注册检测应主要包括以下性能指标：外观、宽度、移行速度、最低检测限（分析灵敏度）、特异性、重复性、批间差、稳定性等。（四）注册检测根据办法要求，首次申请注册应该在国家食品药品监督管理部门认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行三个生产批次样品的注册检测。
10、并在注册检测时应采用相应的国家参考品进行。（五）主要原材料研究资料1试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），确定该抗体作为主要原材料的依据；如抗体为申请人外购，则应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。2其他主要原辅料的选择及验证资料，如硝酸纤维素膜、胶体金、反应缓冲液等，申请人应详述每一原辅料技术指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据。若为外
11、购，应详述每一原辅料的外购方名称并提交外购方出具的每一原辅料性能指标及检验证书。3企业内部参考品的原料选择、制备、定值过程及试验资料。（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料1.主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。2.产品基本反应原理介绍。3.抗体包被工艺研究，申请人应考虑如包被液量、浓度、时间等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。4.实验体系反应条件确定：申请人应考虑反应时间、反应温度、膜孔径大小（或移行速度）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。5.体系中反应时间的确定：申请人应考虑样本加样后观察时间对产品检测结果的影响
12、，通过实验确定最佳的观察时间。（七）分析性能评估资料企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、内控标准、试验数据、统计分析等详细资料。对于人绒毛膜促性腺激素（HCG）定性检测试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。1.最低检测限（分析灵敏度）（1）最低检测限的确定用HCG标准品进行检测，应不高于25mIU/mL。2.分析特异性（1）交叉反应用于人绒毛膜促性腺激素（HCG）定性检测试剂交叉反应验证的激素种类主要考虑以下几种：人促黄体生成素（hLH）、人卵泡刺激素（hFSH）和人促甲状腺素（hTSH）。（2）干扰物质潜在的干扰物质主要包括：乳糜尿、血尿、胆红素
13、阳性、浑浊的尿液以及相关药物。3.阳性/阴性参考品企业内部阳性/阴性参考品应参考国家参考品的项目设置。在不低于国家参考品要求的前提下，申请人可以结合实际情况设置合理的内部阳性/阴性参考品。4.钩状（HOOK）效应目前，人绒毛膜促性腺激素（HCG）定性检测试剂大多采用夹心法的原理检测样本，考虑到方法学的缺陷，有必要对钩状（HOOK）效应进行考虑。建议采用高浓度的人绒毛膜促性腺激素抗原参考品进行梯度稀释后由低浓度至高浓度开始检测，每个梯度的抗原稀释液重复3-5份，将显色深度随浓度升高反而变浅时的浓度作为出现钩状效应时人绒毛膜促性腺激素抗原的最低浓度，建议产品说明书上明示包被的抗体浓度和出现钩状效应
14、时人绒毛膜促性腺激素抗原的最低浓度。5.重复性检测重复性指标时建议采用临界值附近的样品进行多次检测，然后计算同一份样品多次检测的结果或其精确性。在分析试剂重复性时，不应使用强阳性样品或明显阴性的样品，否则无法客观地评价其检测效果。6.批间差取三个批号的HCG试纸，每个批号抽取相同数量，按照说明书步骤操作，对重复性进行检测，三个批号测试条的结果应一致，显色度均一。（八）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性及开瓶稳定性（如涉及）等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资
15、料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。（九）临床试验资料1.研究方法一般选择与已上市的同类产品进行临床研究。对比产品应选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。研究对象应包括两组，一组是用对比试剂确定为阳性的异常组，另一组是用对比试剂确定为阴性的对照组。2.临床研究单位的选择（1）第二类产品申请人应当选定不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。（2）临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合医疗机构临床实验室管理办法要求；应优先考虑经CNAS-CL02医学实验室能力认可准则(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有中级以上技术职称），对选择对照系统的项目检测具有一定经验。（3）不同的临床单位应使用同一批试剂进行临床试验，以便对数据进行科学客观的统计分析。（4）在整个实验中，考核试剂、对比试剂、确认试验方法都应处于有效的质量控制下，同时按照试剂说明书的要求，定期对试验所涉及的仪器进行校准，以最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。（5）临床单位应有能力提供临床评价
