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1、药品生产验证(讲 义)药品生产验证发展的里程 抽样检验扩大（强化）抽样检验灭菌程序（周期性）验证药品生产全过程验证新药品开发研制验证药品生产验证的基本线索验证的基本要求定义：证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；验证的三要素：预定的标准； 文件化的证据； 良好重现性；验证的前提：必要的稳定性；验证的目的：为产品质量提供切实可靠的保证；减少报废、返工和用户投诉的次数；常 见 形 式： 前验证； 同步验证； 回顾性验证； 再验证；一、设备/系统验证设备验证的主要内容 (安装确认与运行确认)设备验证的范围生产设备（根据不同的药品判断）实验室设备公用工程设施： 水
2、系统(自来水、纯化水、注射用水) 空调系统(HVAC) 工业气体（压缩空气系统、氮气等） 真空系统 蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽） 输、配电系统等安装确认技术资料附件的完整情况： 设备图纸 合格证书 操作手册 备品备件清单 压力容器检定证 开箱验收记录 设备安装检查记录 安装图 工艺流程图 材质报告设备验证(安装确认与运行确认)报告报告中应具有： 确认过程的详细描述 确认结果的统计与分析 确认结论 验证后设备或系统出现变更和控制的文件目的：设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制;方法：当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次
3、全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。二、典型设备验证实例(一)蒸汽灭菌机验证(湿热灭菌效果试验)蒸汽灭菌机系统流程图试验器材： 标准温度计； 热电偶(已校验)； 多点温度记录仪； 冰浴、油浴； U形管水银真空计； 耐压软管(与真空计接口配)； 生物指示剂_耐热标准菌： 嗜热脂肪杆菌（B.Stearothemophilus） 被灭菌物(玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等)；热分布试验： 试验方法：将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121,15分钟的灭菌程序操作，连续进行3
4、次，确认结果的重现性。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。 判断标准：各测点温度均达到121，冷点与各测点平均温差不超过2.5（内控标准）为合格。热穿透试验(负荷试验)： 试验方法：待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，确认结果的重现性。并且还应作最大与最小装载方式试验。 判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH121(按冷点温差校正后的温度)，持续时间30分钟以上，此时，应有Fo8。灭菌程序的微生物挑战试验： 试验方法：将含有106/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒
5、温培养作无菌检查。 标准：药典附录XIH“无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件(温度、时间)。 三、生产工艺验证工艺验证与验证总体系统的关系工艺验证的过程工艺验证的主要内容：核心是工艺过程应保证产品质量；建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性。要素：所有前期验证都已完成；各种生产工艺文件都已具备质量标准。取样计划：成品和中间控制验证生产次数成品稳定性试验工艺验证应包含的基本文件工艺过程的标准及相关培训记录批生产记录/设施的历史记录原材料/成品的质量标准质量检验取样计划：实验室测试方法，相关的方
6、法验证及培训记录批生产记录能满足工艺过程的正常运行可收集工艺过程相关的所有重要数据评审批生产记录中的以下内容 ： 工艺过程与要求是否一致 所有关键过程的文件记录 关键数据如数量的计算等 对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工艺过程严格地重现比较典型的批记录差错：设定点的单一数据 原材料的供应商及改变未经过确认 正确的条件：所有的设定包括一个范围或允许的公差与要求是否一致 对于供应商及原材料的质量标准，必须经过验证确认标准操作程序及培训记录的确认编制工艺过程操作程序及设备标准操作程序；确认与生产相关的人员均已得到培训如果操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序；如果可能，最好用批生产
7、记录和标准操作程序共同来确认生产过程；工艺流程的复核与确认：工艺流程复核与确认包括的内容： 设备： 仪表和控制系统 原材料和中间产品 批生产记录和设备历史记录 标准操作程序 中间产品和成品的检验工艺验证的取样计划：对于取得的每一个样品，要确保有对该样品合适的分析方法；如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须进行补充测试；工艺验证方案： 仪表及校验清单 标准操作程序 设备及其验证状况 检验方法验证状况 批生产记录 关键的工艺参数 原材料的确认 实验室测试结果 性能确认结果汇总验证方案的执行情况和报告：按照确定的验证方案执行验证过程报告与IQ/OQ相同，在报
8、告中确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行说明，对于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态。 四、典型工艺验证实例验证方案例1：某抗生素片剂工艺验证1.验证准备：该产品生产所使用的设备及检验方法均已进行验证。2.验证方法及批次：按照同时进行验证的方法进行3批次。3.验证项目与内容： 原材料粉碎处理(粒度分布)：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方生产过程粉碎处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求并且稳定可靠。进而确定粒度分布可接受限度。A.样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分别于过程前、中、后分别取样100g，置于塑料取样瓶中并
9、贴样品标签。B.检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。C.可接受限度： a. 符合300mg片中间产品检验控制标准的粒度要求。 b. 批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异。 c. 原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准量的0.5%。原材料的混合： A.样品采集：物料在*容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，按照图示取样点分别取样30mg。B.检验项目：C.检验方法：D.可接受标准： 单个检验结果：90110 平均值：95105 相对标准偏差：小于等于6.0%。附件： A.工艺处方及流程； B.设备验证结果确认； C.检验方法验证确认； D.计量校验结果确认。验证方案例2：设备
10、的清洁验证设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。 清洁验证需作3批。验证方案的关键点： 1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2、最难清洁部位和最难取样部位 3、残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参照物 确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法： 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。确定最难清洁部位和取样点 清
11、洗的方法： 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。确定合格标准（残留量限度） 根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。标准通常由企业自己确定（见FDA资料）清洁合格标准。目前制药业普遍接受的限度标准： 1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度10PPM(1/1000 000) 2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000）检查的方便性及可行性。据报导
12、，人员对光滑的表面目检能达到 1 4g/cm2的水平以浓度限度10mg/kg,即10 ppm为限度的合格标准。营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准。 采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准。 特殊品种有特殊要求，FDA及国家药监局没有具体规定。清洁标准中的微生物限度：实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度： 表面样：50CFU/棉签 水 样：25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。取样方法：取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法，使样品有更好的代表性。 取样方法应是实用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控。常见的取样方法： 最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐） 擦拭法取样（如湿法制粒机）检验方法：检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度
