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1、生命研究中的明星模式生物李璐冰 2009044020123河北农业大学生命科学学院生物科学0901班，河北 保定 071000摘要：模式生物在现代生命科学研究中有着举足轻重的地位，特别是随着功能基因组计划的开展，数种生物的基因组序列已经获得，模式生物在遗传学、功能基因组学、分子生物学、发育遗传学以及对人类疾病机理模型的研究中被广泛应用。本文主要以微生物大肠杆菌、植物拟南芥和动物斑马鱼这几种经典的模式生物为例，介绍了模式生物的概况。 关键词：模式生物，功能基因组学，分子生物学，发育遗传学正文：模式生物（Model organism）是人们研究生命现象过程中长期和反复作为实验模型的动物、植物和微生
2、物，通过对这些物种的科学研究来揭示某种具有普遍规律的遗传现象，模式生物的种类有很多，如果蝇、小鼠、拟南芥、大肠杆菌等，主要应用于遗传学和发育遗传学早在二十世纪初期，人们就发现，如果把关注的焦点集中在相对简单的生物上，则发育现象难题可以得到部分解答。因为简单生物的细胞数量少，分布相对单一，更容易进行实验操作，变化也较好观察。由于生物进化的原因，生物在发育的基本模式方面具有很大的相似性，许多生命活动的方式在不同物种的生物见具有同一性，这是通过模式生物来研究更复杂生物的方法可以有效并成功的基础。尤其是当在有不同发育特点的生物中发现共同形态形成和变化特征时，发育的普遍原理也就得以建立。因此对模式生物的
3、研究可以帮助探索和理解生命的一般规律，在生命研究中有着举足轻重的地位。1987年美国国立卫生院研究所（National Institute of Health）和美国能源部（Department of Energy）联合提出了“人类基因组计划（Human Genome Project）”,除了对人类基因组的测序，还包括有黑猩猩、小鼠、大鼠和河豚鱼等，以及猪、牛、狗、兔、鸡、斑马鱼、文昌鱼、海胆、蜜蜂、十几种果蝇、数种线虫、30余种真菌等。这些重要代表物种不仅涵盖了生命进化过程中的各个主要环节，也包括了与人类生物医学研究相关的几乎所有物种。而且这个物种范围还在不断增加，各个计划完成的时间也在不断
4、加快。而要研究认识人体基因的功能，了解人类生理和病理的过程无法直接将人作为实验对象。但地球上的所有生物都是从共的祖先演化而来的，所以对生命活动有重要功能的基因在进化上是相对保守的，即若要研究的物种本身不易于研究，则这些要研究的基因的结构和功能可以在其他合适的生物中研究，因此人类的生理和病理过程也可以选择合适的生物进行模拟。由于模式生物在生命研究中的重要性，对于模式生物的研究已经成为关注的焦点。目前HGP已揭开了新的一页，功能基因组学的研究，即从基因组与环境的相互作用的高度来阐明基因组的功能，通过对进化不同阶段的生物体基因组序列的比较，发现基因组结构组成和功能调节的规律，并利用模式生物体的基因敲
5、除和转基因来揭示基因的功能。为了顺利完成人类基因组计划特别是功能基因组计划，开展一些模式生物基因组的研究是必要的，于是相继启动了模式生物基因组计划(model organism genome project)如大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、酿酒酵母、秀丽线虫、果蝇、拟南芥、小鼠等的基因组研究计划。随着科学的发展，模式生物的范围将会不断的扩大，将会有新的物种作为模式生物而被研究，如二穗短柄草就是近年才作为模式生物被众多人所熟知。但作为模式生物，都会有一些基本的共同点：1）有利于回答研究者关注的问题，生理特征能够代表生物界的某一大类群； 2）实验材料容易获得并易于在实验室内饲养和繁殖，研究维持费用低；
6、3）世代短、子代多、遗传背景清楚； 4）对人体和环境无害；5）容易进行实验操作，特别是具有遗传操作的手段和表型分析的方法。1.几种经典模式生物的概况11 大肠杆菌大肠杆菌（Escherichiacoli，E.coli）是寄生于人或其他哺乳动物肠道内的细菌，革兰氏阴性短杆菌，为需氧或兼性厌氧菌，大小0.513微米，周身鞭毛，能运动，不形成芽孢或荚膜。在琼脂培养基上形成圆形、光滑、白色的菌落。由于取材广泛，分裂增殖能力强、发育周期短以及结构简单的特点，已作为一种重要的模式生物，在近代生命科学研究尤其是在分子遗传学及生物工程领域起着尤为重要的作用。在1997年组全序列测序完成, 基因组全长约为5Mb
7、，有4 288个基因,62%的基因功能已经阐明。另外在核区之外还有一种能够进行自我复制的环状双链DNA分子，为细胞核外遗传物质，称为质粒。有事质粒还可以整合到核DNA中，而大肠杆菌在失去质粒后代谢功能不受影响，因此常用质粒作为重组的载体。1.1.1 大肠杆菌常用于基因突变的研究诱变剂例如、烷化剂等可使野生型大肠杆菌发生突变，从而产生突变型。常见的突变型有两种：合成代谢功能的突变型，这种突变会导致菌体内某些代谢失衡，无法在基本培养基上存活，多为条件致死突变。这种突变型主要用于研究该突变基因的具体功能，对其进行定位；分解代谢功能的突变型，野生型大肠杆菌能通过一系列的酶把复杂的糖类降解为简单糖类。而
8、当决定某种酶合成的基因发生突变猴，就产生相应的突变型。通过选择培养基对突变型进行筛选，然后与野生型大肠杆菌基因组进行对照，即可获得该突变基的相应碱基顺序，为更好地了解某些基因的位置和功能奠定了基础。1.1.2 大肠杆菌也是有性别决定性别的主要因素是一种质粒F因子。在现代基因工程研究中把质粒作为目的基因的载体是因为，通过F因子进行遗传物质的传递大大提高了遗传物质重组的概率。另外科学家通过F因子与大肠杆菌染色体某些基因进行重组，形成转移频率很高的Hfr菌株，并提出了中断杂交作图法，可以对大肠杆菌的部分基因进行定位。1.1.3 大肠杆菌与原核生物基因表达调控的研究原核生物在不同的细胞周期需要不同的基
9、因产物，在不同的环境条件下也需要不断的调控各种基因的表达以适应环境。而大肠杆菌作为一种突变型多结构简单、世代短、易培养的原核微生物，早在四十年前已被科学家用来研究大肠杆菌乳糖代谢突变型的调控基因作用，是最早研究蛋白质表达的最简单的原核微生物。1.1.4 大肠杆菌作为生物工程菌的应用通过研究，发现在大肠杆菌内有多种酶：RNA聚合酶、DNA聚合酶、连接酶、限制性内切酶等，可以作为生物工程酶的来源；质粒是把外源基因导入受体细胞使之得以复制和表达的载体，而大肠杆菌菌体内有这种质粒，因而大肠杆菌是基因工程中质粒载体的重要来源；重组技术，是将外源目的基因转入某种质粒载体，然后通过载体转入受体细胞，之后受体
10、细胞大量增殖形成无数“克隆”，即大肠杆菌不仅可以提供载体，也同时可以作为分子克隆中的受体。1. 拟南芥拟南芥（Arabidopsis thaliana）属十字花科，与白菜、油菜、甘蓝等经济作物同属一科。拟南芥本身并没有明显的经济价值，但由于其具有其他植物无法替代的特点，拟南芥是一种著名的研究有花植物的遗传、细胞、发育、分子生物学研究的模式植物。拟南芥的全基因组测序工作在2000年完成，是植物界第一个被完整测序的物种。拟南芥的基因组很小，5条染色体总共含有1.15亿个碱基对，尽管基因组与其它植物相比很小，但基因在功能上却和其它开花植物相似，因此拟南芥作为实验材料有利于其基因的克隆和饱和突变体库的
11、建立。1.2.1 拟南芥的特点拟南芥作为模式生物，具有其它植物无法替代的优点：拟南芥的生长周期短，从发芽到种子成熟仅需要6周，且产生子代多；基因组小，125Mbp，仅有5条染色体，1.15亿个碱基对；具有双子叶植物的所有特性,整个生命周期同样经过细胞的分裂、生长发育、分化、衰老、死亡等一系列生物学现象；在有限的空间内可大量种植，体形小, 占地少，成熟植株一般15cm20cm 高, 莲座叶长度不超过5cm；主要分布在温带，一般生长在野外干燥的土壤中，生活力强，易于实验室内人工种植培养；有效的农杆菌介导转化途径,易获得大量的突变体和基因组资源。这些优点都使得拟南芥成为一种特别理想的遗传学和分子生物
12、学的研究材料。1.2.2 植物形态建成研究经典的例子是花发育的ABC 模型。在结构上，拟南芥的花与大多数开花植物相似，由四轮基本的花器官组成：从外向里分别为花萼、花瓣、雄蕊及雌蕊。A、B、C 分别指的是控制不同花器官发育的三大类基因，其中A类基因决定了花萼的特征；A类+B类基因共同作用决定了花瓣特征；B 类+C 类基因共同作用决定了雄蕊特征； C 类基因单独作用决定了雌蕊心皮的特征，同时也终止花器官在第四轮形成之后继续分化。在野生型花器官中，这三类基因的表达产物大体按照它们所各自决定的花器官位置，分布于相应的区域。当其中某个基因发生突变之后，它所控制的区域则会发育出其他类型的花器官。A、 B、
13、C 三大类基因都编码转录因子，在花原基的发育过程中会由外到内被逐个激活，从而确保正确的花器官在准确的时期出现。拟南芥花发育中所使用的这套机制与动物发育中基因表达系统类似。另外，以拟南芥作为模式生物，可以对植物不同组织和器官的发育进行研究。通过大量拟南芥突变体的分析，对植物根、茎、叶、花、种子和胚胎的发育，对植物的抗病性和抗逆性机理，以及对各种生命活动有关的激素、光和由环境引起的信号转导过程等进行深入的研究，帮助了人类对植物生命活动机理的认识与了解。1.2.3 miRNA的研究miRNA是高等真核生物中一类非翻译RNA, 由基因组编码，是高等真核生物中一类非翻译RNA。miRNA前体的转录过程与
14、普通基因mRNA的转录过程基本类似。通过对拟南芥中miRNAm的研究发现miRNA在一些酶的参与下破坏与之结合的mRNA或干扰mRNA的正常翻译，大多数已经发现的miRNA 都参与植物重要的生命活动，例如，植物的形态建成，RNA 诱导的基因沉默以及植物对于逆境的适应性等。近年来，通过对拟南芥的研究，发现了Drosha 的同源蛋白DCL1 (含RNA酶III结构域)和Pasha的同源蛋白HYL1(RNA 双链结合结构域) 参与pri-miRNA的加工。而除了DCL1 和HYL1之外，参与加工miRNA初始转录本的还有另一个必需蛋白SERRATE(SE)，另外，还发现另一个重要的蛋白HEN1，它的
15、作用是保证了miRNA在细胞特定位置的稳定性。以上研究结果为完整认识高等生物体内imRNA生物合成过程提供了有价值的信息。1.3 斑马鱼斑马鱼（Danio rerio）是一种热带硬骨鱼，成体长3-4cm，可大量繁殖，对水质要求不高且具有许多优点，特别是可以进行大规模的正想基因饱和突变与筛选，广泛用于研究脊椎动物器官发育和人类疾病，同时在其它学科上的利用也显示很大的潜力。斑马鱼发育快，成熟周期短；可以进行体外受精且胚胎透明，可直接在镜下观察；基因组中大约含有30000个基因，数目与人类相近，而且它的基因与人类的在许多地方存在对应的关系。斑马鱼的细胞标记技术、组织移植技术、突变技术、转基因技术、单倍体育种技术、基因活性抑制技术等已经成熟，且有数以千计的斑马鱼胚胎突变体，是研究胚胎发育分子机制的优良资源，有的还可做为人类疾病模型，是功能基因组时代生命科学研究中重要的模式动物之一。1.3.1 斑马鱼用于人类疾病的研究斑马鱼的基因与人类的基因具有一定的同源性，其神经中枢系统、内脏器官、血液以及视觉系统的早期发育与人类相似，已经成为研究人类相关疾病的最佳模式生物。而斑马鱼的胚胎是全透明的，易于实验观察，在显微镜下，可以直接观察到心肌细胞和血细胞。通过对斑马鱼发育过程的研究，可以帮助认识人类发育过程和许多疾病的发病机理。在国际上，斑马鱼正在逐渐拓展和深入生命提得多种系统的发育、功能
