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1、中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南2013版,DLBCL的定义,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大，细胞体积大于正常淋巴细胞的两倍。,未分类的:6% 毛细胞白血病: 0% 脾边缘区淋巴瘤: 1% 淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴结边缘区淋巴瘤: 1% 原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%,常见的 B-非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的临床特征,发生于任何年龄，高峰为50-70岁，男稍多于女 淋巴结肿大。40% 病变于结外，包括胃肠、 皮肤、CN系统、软组织和各脏器 多为临床III-IV期 预后
2、与年龄、分期、风险分组、LDH等有关 分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB型 预后好于 非GCB。,DLBCL临床异质性-不同结外部位的预后,DLBCL 诊断,典型的免疫表型： 泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3- 生发中心型：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1- 非生发中心型：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,诊断有赖于病理检查,初次诊断推荐切除或部分切除活检 针刺活检仅限于无法进行切除活检时 需联合免疫组化、流式、PCR技术等 免疫组化病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,DLBCL的分期,Lister TA et a
3、l. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6,DLBCL的体能状态评分,DLBCL的预后判断,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄： 60岁 体能状态评分： 2-4 LDH： 正常值 结外受累部位： 1个 疾病分期： III或IV期,适用于年龄60岁的患者,体能状态评分： 2-4 结外受累部位： 1个 疾病分期： III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794,DLBCL的分层标
4、准,年轻 (60),老年 (60岁),DLBCL的治疗前评估,病史 体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤 体能状态 实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白 都应骨髓活检及穿刺，以明确是否存在骨髓受侵。 1.6cm 乙肝相关检查、DNA拷贝，HIV。丙肝检查只需高危患者中检测 影像学检查 所有患者做颈、胸部、腹部、盆腔CT。 推荐做PET-CT替代CT。 原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道受侵时做胃肠镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI,DLBCL的治疗历程,Fisher RI, et al. N Engl J M
5、ed 1993; 328:10026,美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。,2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI
6、=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的临床研究数据,8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究 8R+CHOP14RICOVER-60研究 8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究,N=399 初治DLBCL 60-80岁 II、III、IV期 PS 0-2,8 x CHOP-21,随 机 分 组,CHOP: 环磷酰胺： 750 mg/m 多柔比星： 50 mg/m 长春新碱：1.4 mg/m 强的松：40 mg/m/day x 5 days R-CHOP: CHOP+美罗华 375 mg/m2 , d1,Coiffi
7、er B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究设计,1998年，欧洲成年淋巴瘤研究组GELA 发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,100 80 60 40 20 0,R+CHOP21 （n=202）,CHOP21 （n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP显著提高CR/CRu,CR+CRu（%）,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts
8、), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5：近期缓解率,(n=202),(n=197),Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,53%,35%,GELA LNH98-5：长生存数据更新,死于心血管疾病：CHOP;10; R-CHOP;16,4.9y,3.5y,8.4y,RCHOP显著延长中位生存期至8.4年，10年OS提高16%,随 机 分 组,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-
9、16,N=1222 初治 侵袭性B-NHL (DLBCL:80%) IPI 0-2：60% IIV期 6180岁,RICOVER-60研究设计,8 疗程美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99,完全缓解率* (%),100 50 0,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14获得最高的CR率,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,RICOVER-60：近期缓解率,总生存率（%）,总生存期（月）,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.01
10、81,8R+6CHOP14的3年OS提高了12%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,78%,72%,68%,66%,RICOVER-60：3年总生存率,3 , 4: p = 0.561,1: 6 x CHOP-14 2: 8 x CHOP-14 3: 6 x CHOP-14 + 8 x R 4: 8 x CHOP-14 + 8 x R,66%,63%,53%,47%,Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205,3年无事件生存,RICOVER-60：3年EFS,DLBCL 一线治
11、疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐 考虑给 8R- 6/8 X CHOP21 超高龄（80y） 无心功能不全：6x R-miniCHOP21 有心功能不全：慎用阿霉素,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP21 (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),100 80 60 40 20 0,生存率 (%)
12、,0246810,年,80.0% (95% CI: 75.3%-83.9%),90.1% (95% CI: 86.4%-92.9%),R-CHOP样(n=413) CHOP样(n=410) p=0.0004,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究证实美罗华- CHOP样显著延长患者六年OS,MInT研究是18个国家专家组成的美罗华国际多中心临床试验，比较美罗华联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLBCL患者中疗效的随机III期
13、临床研究。,100 80 60 40 20 0,无进展生存率(%),024 6 810,年,63.9% (95% CI: 58.4%-68.9%),80.2% (95% CI: 75.4%-84.1%),Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究证实美罗华- CHOP样显著延长患者六年PFS,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004
14、,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0,24,48,72,96,120,预后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包块,预后良好: aaIPI=0 且无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示6疗程美罗华疗程不足,M Pfreundschuh et al. 2010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,MInT研究随访6年的亚组分析
15、,近期疗效R-CHOEP优于RCHOP,年轻高危DLBCL患者强化诱导治疗,丹麦回顾多中心自2004-2008年159例18-60岁中高危DLBCL患者给予 RCHOP-14 vs RCHOEP-14的疗效与生存,A.O Gang et al, Annals of Oncology 2012,23: 147153,年轻高危DLBCL患者强化诱导治疗,远期疗效R-CHOEP优于RCHOP,75%,62%,OS,70%,58%,PFS,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),DLBCL 一线治疗推荐,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 年轻低危患者 6X R-CHOP21 aaIPI = 0 年轻低危患者 8X R-CHOP21 aaIPI =1 同时伴大包块（7.5CM） 结束后再加受累野放疗 或直接高强
