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1、,无菌产品生产检查 Specific Areas of Concerns,Ian Thrussell, MHRA, UK,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors, Nanjing, November 2009,内容,为接下来的介绍做一个铺垫 为什么无菌产品不同于其他产品 什么是无菌产品GMP的特殊性? 一些关于无菌产品的历史问题 对于行业和检查员的挑战是什么? 最感兴趣的热点问题是什么?,为什么无菌产品不同于其他产品?,无菌产品意味着 “完全无菌” 但是即使你检测了每一桶也无法证明真正
2、的无菌 历史告诉我们，当GMP执行不利时，注射没有灭菌的产品时是致命的!,为什么无菌产品不同于其他产品?,在成品检验中是无法检测每批的无菌性的。 通过的 “无菌测试”不代表该批是无菌的 每批的无菌性可以通过一个完善的 “污染控制” 的计划和完善的过程来确保。,可能的污染,4 种潜在的污染: 活细胞/ 微生物 无活性 / 不可见的粒子 化学品 热原 (多数通常为内毒素),污染物 概述 2,微生物 温暖, 养料& 湿度 低温, 清洁 & 干燥的环境 生存环境 无论哪一种环境 水 土壤 皮肤 胃 & 肠,三 类 细菌 (球菌, 杆菌,弧菌, 螺旋菌) 霉菌 & 酵母 病毒,污染物 概述 3,无活性的
3、污染物 灰尘 衣物纤维 漆片 金属屑 橡胶 玻璃,污染物 概述 4,污染物 概述 5,无活性的污染物 可转移空气中的微生物，所以需要严格控制和监测 GMP中规定了 0.5m 和 5.0m 粒子的监测要求,污染物 概述 6,化学品 以下情况可导致交叉污染: 不恰当的去除或错误使用清洁& 消毒剂 和原料的混合 热原 如果注射会导致病人发高烧 热原主要涉及内毒素,生产 概述 1,厂房和设备的设计是生产中两个重要的因素，在确保优质的污染控制中扮演重要的角色。,监测 概述 1,人员是无菌产品最大的污染源: 80% 的空气污染来自于人员 环境微生物监测 沉降法 (连续在空气中暴露，每4小时变化下) 接触盘
4、法 (监测某些区域表面) 空气采样法 (在碟子上将空气取样到的微生物数数来检测污染),监测 概述 2,再怎么监测也不嫌多 改进生产环境和. 实际上，在无菌生产过程中实施监测引入了一种污染风险! 在一个设计良好的无菌过程中，关键区域的污染中有80%是由监测引起的! 良好的微生物检测数据并不意味着没有问题！,人员 & 无菌生产 Overview 1,以下健康问题禁止进入无菌区域 大面积开口的损伤或烧伤 （伤风发热时的）唇疱疹 严重的头皮屑 皮炎, 湿疹 晒伤 (起皮) 痤疮 真菌/细菌感染 咳嗽 流鼻涕或者打喷嚏 结膜炎,人员 & 无菌生产 概述 1,动作 - “在无菌区域特殊的工作方式” 着装
5、正确的衣服尺寸 不能混淆衣服类别 (一次性 & 非一次性) 穿戴未损坏的衣服 不能戴珠宝 (包括结婚戒指) 不能化妆 不涂指甲油 (包括假指甲) 不戴手表,人员 & 无菌生产 概述 3,手套 用70% 异丙醇有规律的喷洗手 在碰到任何物体前和后都需要喷洗 在继续进行操作前使双手干燥(约10秒) 在进行手指微生物监测前不要对手套进行消毒 损坏的手套必须在无菌区域外立即替换 眼睛保护 在无菌区域几乎所有时间都需要配戴护目镜，不能戴在头部，配戴时不能有角度。 在更衣室用异丙醇擦拭来对护目镜进行除雾 允许在护目镜下配戴近视/远视镜,人员 & 无菌生产 概述 4,姿势 不能靠在表面上 不要挤压工作服 使
6、身体远离产品 身体站直以最小化破坏气流 保持手臂在腰线或以上 动作 深思熟虑的的, 缓慢的，平滑的 不能奔跑 避免不必要的动作 当不参与工艺操作时，操作者应站或坐,人员 & 无菌生产 概述 9,讲话 无不必要的谈话 不能大声呼喊除非确实需要 不能通过洞口，进出口 或气闸进行交流 如果打喷嚏远离产品 行为 不能触摸地板。当有物品跌落，如果不会产生风险的话可以在日清洁结束时去除。 关键区域设备在离开该区域后，在重新进入生产状态时需要再灭菌或再清洁，如有需要。 如有需要使用灭菌的工具。,清洁 & 消毒 概述,所有产品接触部分必须清洁，干燥然后消毒或灭菌 CIP & SIP (在线清洁 & 在线灭菌)
7、 状态标识 避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆 所有的员工都必须时刻按照SOP定义的程序进行操作,制备 & 处理 概论1,灭菌的物品应经双门高压灭菌器进入无菌区 验证的时间间隔 洗涤 干燥 灭菌 溶液制备 最终无菌 灭菌的培养基（蒸汽）质量好与否，是否能达到设备所需要的所有部分？或不能？,英国，埃文斯医疗公司 1971.04.06 星期二, 输液厂生产5% 葡萄糖溶液 批号D1192 因此静脉注射液要求无菌 最终无菌， 115 C ，30分钟,德文波特事故,免责申明,在那时，埃文斯医疗公司是葛兰素的子公司，是英国生产普通药品的最大生产商之一。 与埃文斯医疗公司有贸易的其他公司，即使是附属公司，也
8、决不与现有的埃文斯医疗公司在操作和管理上相关联。,1971.04.06 批号 D1192/C生产 1971.05 批号 D1192/C 发货 1972.02.29: 在德文波特医院2名患者死亡 1972.03.01: 另有2名患者在德文波特死亡 1972.03.02:另有1名患者在德文波特死亡 1972.03.06:启动调查 1972.06.12 :公布最终调查报告,德文波特事故,5%葡萄糖的灭菌过程,蒸汽 1.7 Bar,1.7 Bar,115C ，1.7 Bar ，30分钟,图,115C,115C,D1192/C批的灭菌,蒸汽 1.7 Bar,排水,P,1.7 Bar,47C,115C,图
9、,47C,115C,委员会的报告中指定调查周围环境，包括生产，导致在普利茅斯大众医院德文波特部分使用了污染的注射液。,Presented to Parliament by the Secretary of State for Social Services by Command of Her Majesty July 1972,主席 C. M. CLOTHIER, ESQ., Q.C., B.C.L., M.A. Oxon.,1. 委员会总结出，在埃文斯医药机构所引起的这起灾难，基本原因是人为失误，源于简单的疏忽和糟糕的人员，工厂管理. 委员会听说了在生产静脉注射液领域内技术的进步不那么迫切，
10、导致员工认为自己的工作不必要。 委员会认为，太多的人相信无菌液体通过简单的人员操作和最小化的管理很容易达到，这样的观点，从任何一个角度来看都是错误的。 委员会认为，过去的教训很容易被遗忘，公众安全中有关这方面的许多其他技术领域最终取决于工业和政府的警惕。业内规则通过许可证和检查本身并不能保证相似的灾难不发生。,结论原则,调查报告的发现,糟糕的人员培训 不足的程序/缺乏程序 没有有效的批记录回顾 不适当的设备/设施 不充分的设备清洁 缺乏有效的仪器校验 缺乏维修活动/缺乏维修日志,调查报告的影响,确保关键仪器的功能和定期校准 确保SOP的正确性 确保操作人员已接受培训 测试和证明程序可一次次的重
11、复 记录工作中的真实过程 验证成为基本的要求,消毒设备和部件时只有一个目标,明确知道所有部分的负载，需承受的干饱和蒸汽所需的温度和所需的时间,预真空工艺,灭菌工艺过程中，空气从腔室的去除采用真空泵或其他机械系统的方式，在暴露阶段开始前。此方法尤其适合于防气阀的装载，如，管装，过滤和灌装机械的部件,无菌过程依据的原则是，腔室内的冷空气比输入的蒸汽更重，因此冷空气将沉入腔室的底部。当蒸汽进入腔室，空气将被排挤至底部排水口和出口，与冷凝水，通过蒸汽输水阀。,重力位移过程,平衡时间,平衡时间是指，达到腔室内最小的指定灭菌温度（腔内相关温度-具代表性的是在排水口）和达到装载时最小灭菌温度的时间差。可通过
12、慢热窜透探测仪测量。这期间用于表明，空气去除至加热的能力。,无菌工艺的开发,Equilibration Time,1 预真空 高密度聚乙烯包装物料,l,然后.,适当的预真空和预处理装载（除去空气和加热），可缩短平衡时间. 通过适当的装载预处理，任何表面温度的测量方法可产生可接受的结果。 通过最小装载预处理，由高压灭菌器覆盖的热窜透探测仪受影响最大。,验证 培养基灌装,介质灌装或过程模拟是证明专业的操作者，设备，设施和系统的能力。微生物生产介质 （ TSB 或 大豆胰蛋白肉汤) 可代替产品 标准是零污染。所有日常或计划的事件必须通过培养基的潜在影响评估进行模拟。 培养基灌装的实施以日常为基础，依据在线和/或工艺 成功的培养基灌装不应作为100%不污染的理由。,再污染,无菌项的再污染，在随后的工艺或分发过程中通常都是主要的和经常被忽视的问题这能杀死病人 西林瓶泄露，如在高压灭菌时，以非无菌的水冷却或冲洗，以去除细胞毒素的残留 西林瓶不能有效的密封和在低级别的环境中密封进行无效的密封检查,当前问题,增加使用隔离技术和RAB隔离技术 对技术的过分自信 采取保守限制 西林瓶的密封操作 EU变化和 PIC/s 附件 1,
