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1、血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。一般而言，血栓由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。血栓形成是一种涉及许多彼此相互作用的遗传和环境因素的多因素变化的过程。在临床上常见到血栓性疾病，如冠脉综合征、深静脉血栓等。临床上常用的抗血栓药可分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药三大类一、血管内的阴阳平衡（一）体内止血过程 1血管收缩：血管在遭受创伤后自动收缩，以缩小创伤面，减少血液的流失。 2血小板聚集：血栓形成在止血过程中发挥重要作用。血管受创后暴露出胶原组织，血小板在创面上粘附、聚集，形成血小板聚集体。血管收缩和血小板聚集体形成一期止血，为其
2、后纤维蛋白血栓的形成提供铺垫。3纤维蛋白血栓：在组织受创后，暴露的胶原组织和释放的组织因子启动初步凝血反应。组织因子和体内因子结合，激活各种凝血因子，形成凝血酶。凝血酶能催化纤维蛋白原，形成纤维蛋白单体，单体聚合后成为多聚体。多聚体在XIII因子作用下，交联形成纤维蛋白多聚体，最后形成稳定的纤维蛋白性血栓，发挥二期止血作用。 因此，在血管受创后，通过血管收缩、血小板粘附聚集、凝血酶和纤维蛋白血栓形成共同发挥止血作用。 （二）血栓形成条件 1845年，法国学者Virchow提出血栓形成需要三个条件：（1）内皮细胞或血管壁损伤：血管损伤后，通过接触激活和释放组织因子启动凝血级联反应。（2）血液流变
3、学因素：主要指血液淤积导致的流速变慢，此时易激活凝血系统，导致血栓形成。（3）血液成分的变化：血液成分的变化引起血液高凝状态，易形成血栓，临床上表现为抗凝物质减少或凝血物质增加，以及纤溶物质减少或抗纤溶活性增加，最终导致高凝状态。 在生理情况下，体内凝血系统和抗凝系统如何发挥作用？其作用及调节机制是什么？参与这些过程的分子有哪些？（三）凝血系统凝血级联反应可分为内源性和外源性两条途径。一般认为，外源性凝血系统起主要作用。血管损伤后释放组织因子，在血管内和血液中的因子结合，形成复合物，然后激活因子。此外，X因子还是内源性凝血系统的作用分子。血管损伤后，因子和组织因子形成的复合物激活因子，因子和因
4、子募集至血小板表面，并激活因子。因子激活后，与血液内因子作用，在血小板表面和钙离子参与下，催化凝血酶原转化为有活性的凝血酶。然后，凝血酶作用于纤维蛋白原，水解为纤维蛋白单体，自动聚合为不稳定的可溶性多聚体，其后在因子XIII的作用下相互交联，最终形成交联形式的纤维蛋白多聚体，即稳定的不溶性纤维蛋白血栓，发挥止血作用，即内源性凝血过程。（四）抗凝系统与凝血系统相反，体内亦存在抗凝系统，将凝血级联反应限制在局部，避免其他部位形成血栓。抗凝系统主要分为三部分： （1）组织因子途径抑制物在体内，天然存在组织因子途径抑制物，能与活化的因子结合，形成复合物，从而灭活因子与组织因子复合物，因此主要对外源性凝
5、血系统发挥作用。 （2）抗凝血酶： 抗凝血酶能灭活凝血因子II、IX、X、XI、XII，激活过程主要依赖于肝素或低分子肝素类，因此主要对内源性系统发挥作用。 （3）蛋白C和蛋白S系统 由于凝血酶可将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，因此在某种意义而言，也属于抗凝因子。凝血酶可与内皮细胞表面的凝血酶调节蛋白或血栓调节蛋白结合，激活无活性的蛋白C，后者在蛋白S辅助下，灭活血液中的凝血因子V和VIII，即体内抗凝系统。 （五）纤溶系统在生理情况下，血栓主要发挥止血作用，但在形成血栓以后如果不能够及时有效地清除，则将长期存留体内，对机体产生危害。在人体内含有清除血栓的体系，即纤溶系统。 在正常情况下，纤溶系统
6、没有活性，纤溶酶原以无活性形式存在。在凝血系统启动后，纤溶系统随之启动。例如，蛋白C和活化的因子XII能激活纤溶酶原，转变成有活性的纤溶酶。此外，体内还存在其他纤溶激活物，包括组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），目前常作为溶栓药物应用于临床。 纤溶酶还具有降解酶活性，可非选择性降解各种纤维蛋白原，包括纤维蛋白单体、纤维蛋白多聚体、交联的多聚体，以及许多其他因子。 （六）抗纤溶系统 纤溶系统主要清除体内已形成的血栓，即止血血栓，保持适当的纤溶活性对于维持体内血液系统平衡有重要意义。如果纤溶系统过度活跃，则将快速清除体内形成的止血血栓，从而失去止血作用，甚至造成出血。
7、因此，体内还存在纤溶调节系统，使其作用限制在一定范围、一定时间内，即抗纤溶系统。 抗纤溶系统主要包括纤溶酶原激活剂和抑制剂。例如，PAI能与纤溶激活物，即尿激酶型和组织型纤溶酶原激活剂，以1：1比例结合，使其灭活，从而发挥纤溶调节作用。如果抗纤溶系统过度活跃，则出现纤溶不足表现，止血血栓不能被及时有效地清除，长期存留于体内，造成危害。 （七）血栓形成和血栓溶解 凝血系统和抗凝系统是血栓形成相关的两个方面。此外，纤溶系统和抗纤溶系统是血栓溶解相关的两个方面，综合构成那么血栓形成和血栓溶解的正负或阴阳两面。 体内血栓形成和血栓溶解的平衡，有3层含义：（1）保证体内血液的正常流动，既不形成过多的血栓
8、，也不导致出血。（2）有效止血，形成的血栓局限在损伤部位，而不扩展到全身。（3）血栓形成后，纤溶系统激活，保证在适当止血后及时有效地清除血栓，避免长期存留体内造成危害，同时也避免血栓过早溶解。 二、凝血酶与生理性抗凝（一）凝血酶 1液相和固相凝血酶 凝血酶是纤维蛋白形成的重要催化剂，在体内有两种形式：液相和固相。液相是指在血液中以游离形式存在的凝血酶；固相是指凝血酶催化纤维蛋白原形成纤维蛋白后，与其结合的形式。 在临床上溶栓时，与纤维蛋白结合的大量固相凝血酶释放到血液中，转变成液相形式，因此溶栓会造成高凝状态，溶栓后需要抗凝治疗。 2凝血酶分子模式图 根据凝血酶的结构，可分为三个区域：（1）活
9、性部位：催化纤维蛋白原，形成纤维蛋白单体；（2）底物识别位点：识别纤维蛋白原的部位；（3）纤维蛋白结合位点：即固相凝血酶与纤维蛋白结合的部位。3凝血酶功能 （1）凝血酶与止血：众所周知，凝血酶具有止血作用。它能裂解纤维蛋白原变成纤维蛋白单体，激活因子XIII，形成交联的纤维蛋白多聚体，激活V和VIII因子，灭活蛋白C，并对凝血酶有正反馈调节作用。此外，凝血酶还能激活XI因子，启动凝血级联反应。 （2）凝血酶与炎症和增殖：凝血酶是一种白细胞趋化因子，能诱导白细胞向炎症部位迁移，介导炎症反应。此外，凝血酶还是一种增殖因子，能直接刺激平滑肌细胞增殖。同时，凝血酶还可通过刺激其它生长因子PDGF、b-
10、FGF的释放或原癌基因c-fos的表达来进一步地刺激平滑肌细胞增殖。 （3）凝血酶与血小板：在体内，凝血酶通过血小板受体激活血小板，使血小板表达GPIIb/IIIa，诱发血小板聚集，合成TXA2。 （4）凝血酶产生与活性标志物： 凝血酶和抗凝血酶复合物（TAT或F1+2），是凝血酶产生的标志物，而纤维蛋白肽A是凝血酶产生和活性凝血酶的标志物。另一标志物是D-二聚体。交联的纤维蛋白多聚体是由纤维蛋白单体上的两个D片段通过共价键结合而形成，而纤溶酶降解纤维蛋白的过程则是从D和E片段中间切开，形成D-二聚体和E片段等降解产物，因此，D-二聚体是体内血栓形成和纤溶反应的标志。（四）纤维蛋白多聚的形成
11、纤维蛋白原由2个D片段和中间的E片段组成，E片段上有纤维蛋白肽A和B。在凝血酶作用下，纤维蛋白原上的纤维蛋白肽A和B被剪切掉，形成纤维蛋白单体。纤维蛋白单体自动聚合，形成不稳定的可溶性多聚体，止血作用较差。在活化的XIII因子作用下，纤维蛋白多聚体相互交联，形成稳定的纤维蛋白多聚体，发挥有效止血作用。 （五）抗凝血酶 在正常情况下，体内抗凝酶活性较弱，当存在低分子肝素或肝素时，能与抗凝血酶结合，使其活性增强几百倍甚至几千倍，继而灭活凝血因子II、IX、X、XI、XII。因此，在临床上应用肝素和低分子肝素时，其直接抗血栓作用并不强，而是通过与抗凝血酶作用而间接发挥抗凝作用，故也称为“间接凝血酶抑
12、制剂”。 （六）组织因子途径抑制物 （七）蛋白C和蛋白S 三、血小板的结构和功能（一）血小板的超微结构 循环血中正常状态的血小板呈两面微凹、椭圆形或圆盘形，叫做循环型血小板。人的血小板平均直径约24微米，厚0.51.5微米，平均体积7立方微米。血小板虽无细胞核，但有细胞器，此外，内部还有散在分布的颗粒成分。血小板一旦与创伤面或玻璃等非血管内膜表面接触，即迅速扩展，颗粒向中央集中，并伸出多个伪足，变成树突型血小板，大部分颗粒随即释放，血小板之间融合，成为粘性变形血小板。树突型血小板如及时消除其刺激因素还能变成循环型血小板，粘性变形的血小板则为不可逆转的改变。 血小板有复杂的结构和组成。血小板膜是
13、附着或镶嵌有蛋白质双分子层的脂膜，膜中含有多种糖蛋白，已知糖蛋白b与粘附作用有关，糖蛋白ba与聚集作用有关，糖蛋白是凝血酶的受体。血小板膜外附有由血浆蛋白、凝血因子和与纤维蛋白溶解系统有关分子组成的血浆层（血小板的外覆被）。血小板胞浆中有两种管道系统：与表面相连的开放管道系统和致密管系统。前者是血小板膜内陷在胞浆中形成的错综分布的管道系统，管道的膜与血小板膜相连续，管道膜内表面也有与血小板膜一样的外覆层，通过此管道系统，血浆可以进入血小板内部，从而扩大了血小板与血浆的接触面积，由于存在这套与表面相连的发达的管道系统，使血小板形成与海绵相似的结构；后者即致密管系统的管道细而短，与外界不通，相当内
14、质网。血小板周缘的血小板膜下有十几层平行作环状排列的微管，近血小板膜处还有较密的微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白，它们与血小板的形态的维持及变形运动有关。血小板内散在着两种颗粒：颗粒和致密体。颗粒内容物是中等电子密度，有的颗粒中央还有电子密度较高的芯。颗粒中含纤维蛋白原、血小板第4因子、组织蛋白酶A、组织蛋白酶D、酸性水解酶等。致密颗粒内容物电子密度极高，含有5羟色胺、ADP、ATP、钙离子、肾上腺素、抗血纤维蛋白酶、焦磷酸等。另外，在血小板中还存在有线粒体、糖原颗粒等。 （二）激动剂的受体 在临床上，血小板聚集试验常用的受体激动剂是ADP或胶原，通过作用于血小板表面的受体，使血小板活化和聚集。除凝
15、血酶、胶原、血栓素A2、ADP这些激动剂外，血小板还有一些其他激动剂，如5-羟色氨、血清素、血小板活化因子、血管加压素等。 （三）血小板生理 血小板的生理功能包括粘附、聚集、释放和合成四方面： （1）粘附：在组织损伤后，最先发生血小板粘附，在创面上形成单层结构。参与粘附的受体有GPIb/IX、GPIa/IIa、GPIV、GPVI。 （2）聚集：血小板粘附后被活化，标志是GPb/a受体由非活性形式转变为活化状态，活化的GPb/a受体与其配体结合，并借此发生血小板聚集，同时为凝血级联反应提供基础。 （3）释放：血小板聚集后，释放颗粒物质，如a-颗粒和致密体。 （4）合成：在血小板释放颗粒的过程中，同时合成某些物质，如血栓素A2等。 血小板的粘附、激活和聚集示意图 （四）血小板在血栓与止血中的作用 （1）止血功能：血管受损后，形成血小板血栓，对于有效的一期止血有重要作用。（2）凝血功能：通过PF3为凝血反应提供表面。（3）释放血管活性物质：如TXA2、PAF、5-HT等。（4）表达和释放生长因子：PDGF、PGF等。（5）释放促凝因子：如PAI-1具有抗纤溶作用，PF4则是一种天然的肝素灭活剂。（6）血块收缩功能：血小板释放血栓收缩蛋白，使血块进一步收缩、稳定。（五）血小板与凝血酶 血小板是白色血栓的主要成分，在一期止血中有重要作用。凝血
