第二章 药物的构效关系

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1、第二章 药物的构效关系,本章教学目标：,1熟悉药物基本结构对药效的影响。 2了解影响药物药效的主要因素。 3理解结构特异性与结构非特异性药物。 4掌握理化性质、立体结构对药效的影响。,第一节 药物的基本结构和药效的关系,一、影响药物药效的主要因素,药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，大致可分为三个阶段： 药剂学阶段，即药剂相，也称作生物药剂学阶段，是选择适当的入药途径和剂型，使药物达到最佳治疗效果； 药代动力学阶段，即药物动力相，包括药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面； 药效学阶段，即药效相，这是药物化学家非常感兴趣的阶段，因为它涉及到药物与靶体相互作用的性质和强度。,第二章 药物的构效

2、关系,第一节 药物的基本结构和药效的关系,药物作用过程的三个阶段,第二章 药物的构效关系,第一节 药物的基本结构和药效的关系,决定药物药效的主要因素有以下两方面：,（一）药物在作用部位的浓度 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 （二）药物和受体的相互作用 药物+受体药物受体复合物受体构象改变药理效应,第二章 药物的构效关系,第一节 药物的基本结构和药效的关系,作用相似的药物结构也大多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。这一概念最早是由Ehrlich于1909年提出的，以药效团概念解释药物的作用并尝试分析构效关系，认为药

3、物的药理作用或毒性归于某些特定的化学活性基团。,二、药物的基本结构,第二章 药物的构效关系,（一）结构非特异性药物 药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物 结构特异性药物作用靶点是不同的受体（酶、蛋白质等）,其活性除与药物分子的理化性质有关外，主要还与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，会直接影响其药效的性质。临床应用的大部分药物属于结构特异性药物，是药物设计研究的重点。例如肾上腺素和异丙肾上腺素的烷基微小变化，导致前者是升压药，

4、后者为支气管扩张药。,三、药物的特异结构与非特异结构,第二章 药物的构效关系,第一节 药物的基本结构和药效的关系,第二章 药物的构效关系,第二节 药物的理化性质和药效的关系,一、药物溶解度和分配系数对药效的影响,水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。 脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。药物的分配系数是它在生物相中的平衡浓度与在水相中的平衡浓度之比。分配系数P为药物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。 P=CO/CW,第二章

5、 药物的构效关系,第二节 药物的理化性质和药效的关系,二、药物的解离度对药效的影响,多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，在体液中部分解离，以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。 胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分的吸收情况也就有差异。 化学结构的部分改变，有时对药物的解离产生显著的影响，从而影响药物吸收和疗效。,第二章 药物的构效关系,第三节 药物的立体结构和药效的关系,一、原子间距离对药效的影响,第二章 药物的构效关系,（一）几何异构对药效的影响,药物分子中存在刚性或半刚性部分，如双键使分

6、子内部分自由旋转受到限制而产生顺（或Z）反（或E）异构体。几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相关较大，理化性质和生物活性都有较大差别。 顺式异构体的理化性质互不相同，吸收、分布、排泄也有不同，也是药效差异的一个因素。,二、立体异构对药效的影响,第三节 药物的立体结构和药效的关系,第二章 药物的构效关系,1. 不同的光学异构体具有相同的活性 2.不同的光学异构体活性强弱不同 （1）一种异构体的活性高于另一种的活性 （2）一种异构体有活性，而另一种没有活性 3. 不同的光学异构体具有不同类型的活性,（二）光学异构对药效的影响,第三节 药物的立体结构和药效的关系,二、立体异构对药效的影

7、响,第二章 药物的构效关系,分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象，称作构象异构。柔性分子构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由于稳定出现几率高，为优势构象。只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构象，有时需由优势构象转为药效构象再与受体结合。,（三）构象异构对药效的影响,第三节 药物的立体结构和药效的关系,二、立体异构对药效的影响,第二章 药物的构效关系,一、键合方式对药效的影响,（一）氢键形成对药效的影响 药物分子中含有具孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子可和与

8、C、N、O、F等共价结合的H形成氢键。 （二）电荷转移复合物的形成对药效的影响 形成的电荷转移复合物相对比较稳定，还可增加药物的稳定性以及溶解度，并有利于药物与受体的结合。 （三）金属螯合作用对药效的影响 金属螯合作用主要应用于： 金属中毒的解毒； 灭菌消毒； 新药设计； 某些疾病的治疗等。,第四节 药物其他特性对药效的影响,第二章 药物的构效关系,二、电子云密度对药效的影响,各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形成复合物

9、。 多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或吸电子基团相连，使其电子密度降低较多，该原子带有较强的正电荷，在分子中形成一个正电中心。此中心能与受体的负电荷区域相互吸引，形成较稳定的复合物而产生药理效应。,第四节 药物其它特性对药效的影响,第二章 药物的构效关系,三、官能团对药效的影响,（一）烃基的影响 药物分子中引入烃基，可改变溶解度，增大脂溶性，还因位阻而增加稳定性。 （二）卤原子的影响 卤素是强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。卤素的引入多增大脂溶性。但氟原子例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。,第四节 药物其它特性对药效的

10、影响,第二章 药物的构效关系,三、官能团对药效的影响,（三）羟基和巯基的影响 药物结构中引入羟基可增强与受体的结合力，或可形成氢键，使其水溶性增加，生物活性也随之改变。 引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高，比醇易于吸收。巯基易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成加成复合物，因此对代谢的影响显著。,第四节 药物其它特性对药效的影响,第二章 药物的构效关系,三、官能团对药效的影响,（四）醚和硫醚的影响 醚类药物中氧的孤对电子能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂-水两相之间，易

11、于通过生物膜。硫醚类药物易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。,第四节 药物其它特性对药效的影响,第二章 药物的构效关系,三、官能团对药效的影响,（五）磺酸、羧基和酯的影响 磺酸的水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。为了增加水溶性，有时引入磺酸基。 羧酸的水溶性和解离度较磺酸低。羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增加生物活性。 羧酸成酯，不能解离，脂溶性增大，易被吸收。酯基是电负性基团，易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。,第四节 药物其它特性对药效的影响,第二章 药物的构效关系,三、官能团对药效的影响,（六）酰胺的影响 酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。酰胺和酯存在共轭，其立体形状均近似于平面结构，并为电负性基团，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。 （七）胺类的影响 胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。在生理环境下胺还易于形成铵离子，可与受体的负电部位静电相互作用。氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。因此胺类可显示多种生物活性。,第四节 药物其它特性对药效的影响,