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1、 作者单位: 050000石家庄市,河北医科大学第二医院消化内科 肝硬化病理与发病机制 南月敏 蒋树林 姚希贤 肝硬化(Cirrhosis of liver)是一种或多种致病因素长期或 反复作用于肝脏,引起肝实质弥漫性损害,使肝细胞变性、坏 死及炎症性反应,残存的肝细胞形成再生结节、纤维组织再生 形成纤维隔,最终导致肝小叶结构破坏(形成假小叶)及血管 重建,肝脏变形、缩小、变硬,进一步引起一系列肝功能损害 和门脉高压的临床表现。 1 病理分类 理想的分类方法应将病因、病理解剖和肝功能三者结合起 来,但实际应用中有一定困难。目前临床应用的分类方法多以 1974年国际肝胆会议确定的分类方法结合病因
2、分类14。 111 按病变形态分类:(1)小结节性肝硬化:结节大小比较 一致,直径多为015310mm ,一般 110cm;纤维隔宽窄也 较一致,一般 2mm。再生结节少见。(2)大结节性肝硬化: 结节大小不等,直径一般为110310cm ,最大可达310 510cm ,以大结节为主,结节可由多个肝小叶组成;纤维隔宽 窄不一,一般较宽。再生结节多见。(3)混合性肝硬化:在同 一肝脏中大、小结节混合存在,二者比例基本相等。(4)不完 全分隔性肝硬化(或多小叶性 ) : 纤维隔向实质内伸展,将肝 小叶不完全性分隔而包绕多个肝小叶形成较大的多小叶性结 节。再生结节不明显。 112 按病因分类:同一病
3、因可引起不同的病理形态学改变, 不同病因亦可引起相同的病理形态学改变。因此目前尚缺乏统 一标准, 1977年世界卫生组织对肝硬化作了病因学与形态学 相关分析2(见表 1) 。 表1 肝硬化的形态学特征和病因 病因 常见形态 学特征 脂肪 变 胆汁 淤积 嗜酸 性小 体 黄色 瘤样 变 PAS+ 小体 PAS- 小体 Mallory 小体 乙型肝炎 大结节 小结节 -+- 酒精中毒 小结节 大结节 +-+ 血色病小结节-+- Wilson病大结节-+ 原发胆汁性小结节-+- 1- AT 缺乏 小结节或 大结节 -+- Budd - Chiari 综合征 小结节- 113 按炎症活动程度分类5:(
4、1)活动性肝硬化:肝纤维化 伴明显炎症,包括纤维间隔内炎症,假小叶周围碎屑坏死及再 生结节内炎症病变; (2)静止性肝硬化:假小叶周边清楚,间 隔内炎症细胞少,结节内炎症轻。 2 病理特征 211 大体形态观察:肝脏硬度增加,表面呈颗粒状或结节状, 为半球形隆起于肝表面,大小相似或不等。肝被膜增厚,肝脏 大小及重量变化较大,可由正常的1400g减至1000g或以下, 肝实质再生及改建良好的肝脏体积可正常或略大;肝实质破坏 严重、改建不良者体积缩小,重量可仅为正常的13。肝脏切 面可见许多圆形或类圆形结节,大小与表面相似,呈黄褐色或 黄绿色,弥漫分布,结节周围为增生的纤维组织条索或间隔, 呈淡粉
5、色或灰白色,宽窄不等。 212 组织形态学变化:(1)正常肝小叶被广泛增生的纤维隔 分隔形成大小不等的圆形或椭圆形肝细胞团块-假小叶(肝硬 化早期 ) , 或由纤维组织包绕肝细胞再生结节(肝硬化晚 期) 4 ,6 。(2)中央静脉偏位或缺如或出现数根中央静脉,有 时可见假小叶包绕进来的汇管区。(3)肝细胞排列紊乱,可呈 单层、双层或多层板状,细胞一般较大,核大深染,核仁清 晰,双核细胞多见。(4)假小叶内继发改变: 肝细胞脂肪变 性,见于酒精性肝病和中毒性肝损伤。 肝细胞坏死,根据其 累及范围分为点状坏死、灶状坏死、碎屑样坏死、亚大块坏死 和大块坏死;按部位分为中央区坏死(即Rappaport
6、腺泡 带 坏死)、汇管区周围坏死(即Rappaport腺泡 带坏死)和融合 性坏死(又分为宽阔的灶性坏死和架桥样坏死)。 淤胆,可 见肝细胞浆内胆色素沉着,毛细胆管扩大、内有胆栓。 肝细 胞不典型增生,可出现散在或成团分布的不典型增生肝细胞, 核大而深染,染色质增粗,分布不均,核膜增厚,常出现多 核,核浆比例增大。 炎细胞浸润,多为单核细胞,以淋巴细 胞为主,在慢性活动性肝炎,碎屑坏死区可见到浆细胞,急性 肝炎可见嗜中性粒细胞,血吸虫病肝内可见大量嗜酸性细胞浸 润3 ,4 ,6。 213 几种常见病因肝硬化的特点 21311 肝炎肝硬化:国外报道肝炎肝硬化多为大结节性,我 国以小结节性多见1。
7、形态学表现为肝脏体积缩小,重量减 轻,质地变硬,结节大小不等,或形成粗大结节。镜下可见纤 维间隔较宽,假小叶中肝细胞常有不同程度的变性,假胆管性 肝细胞增生和间隔内炎细胞浸润较明显,有时可见炎细胞浸入 结节内引起邻近肝细胞坏死。特征性诊断标志为硬化的肝脏内 见到毛玻璃样细胞及HBsAg、HBeAg。 21312 酒精性肝硬化:酒精性脂肪肝、肝炎和肝硬化3种病 变可单独存在或同时并存,或先后移行。镜下可见肝细胞内含 有脂肪空泡或小叶中央肝细胞发生水泡变性,呈气球样变化, 胞浆内出现Mallory小体,为肝细胞受损后的细胞骨架(角蛋 白)积聚而成,平行排列或排列无序。严重者局部肝细胞坏 死,肝窦及
8、中央静脉周围纤维化,甚至中央静脉闭锁导致门静 脉高压。60 %的酒精性肝炎和肝硬化可见Mallory小体,其出 现频率和饮酒量有关。 21313 胆汁性肝硬化:较少见,占全部肝硬化的15 %左右。 根据胆道阻塞部位不同分为PBC和SBC。 2131311PBC:主要病变为肝内胆管阻塞和非化脓性炎症。 大体观察,肝脏肿大,重量增加,可达15002000g ,深绿 色,较软,表面平滑或呈细颗粒状。切面小叶结构不清,间隔 处纤维组织增多。按病变发展分为4期3 ,4 ,7 ,8 ,9:第一期(胆 管期 ) : 为小叶间隔内胆管上皮细胞变性、坏死、脱落,伴上 皮细胞不规则增生,胆管周围有密集的淋巴细胞、
9、浆细胞浸 润,常见到肉芽肿。第二期(细胆管增生期 ) : 汇管区小胆管 及其周围纤维组织增生,并向小叶内伸展。小叶外带肝细胞呈 463Chinese General Practice , May 2003 , Vol16 No15 淤胆现象。肉芽肿较第一期少见。第三期(瘢痕期 ) : 汇管区 结缔组织向外延伸成隔,使邻近汇管区互连或与中央静脉相 连。大团的肝细胞被纤维组织包绕,但仍有正常的血管结构。 第四期(肝硬化期 ) : 小叶实质被纤维组织分隔,血管结构被 破坏,假小叶形成,导致肝硬化。上述各期14的病例中汇管 区周围肝细胞内可见到Mallory小体。在第三、四期胆管数目 明显减少可能为诊
10、断原发性胆汁性肝硬化的惟一线索。 2131312SBC:可见肝细胞淤胆和中央区毛细胆管淤胆,肝 细胞肿大,胞浆疏松透亮而呈丝网状,称“羽毛状变性”,常 伴有铜结合蛋白、铜蓄积和酒精性透明小体形成。羽毛状变性 细胞核消失后称为“羽毛状坏死”,成团块状出现时称“网状 坏死” 。细胞坏死后毛细胆管胆汁外溢形成“胆汁湖” 。相邻汇 管区纤维组织相互连接,常包绕几个假小叶构成花环状图 像3 ,7。 3 肝硬化发生机制 肝纤维化为肝硬化的必经阶段,肝脏在肝炎病毒、酒精、 毒性物质、缺氧或免疫损伤等因素作用下,可引起急、慢性炎 症、肝细胞坏死,激活单核-巨噬细胞系统产生各种细胞因 子,如PDGF、TGF -
11、1、TNF - 、 IL - 1等,作用于肝星状 细胞,促进其分化增生并生成、分泌大量胶原纤维,使 、 型胶原比值增高,大量 、 型胶原沉积于Disse腔,使肝窦 内皮细胞间“窗”的数量和大小缩减,甚至消失,形成肝窦 “毛细血管化”,导致门脉压力增高。同时影响肝细胞与肝窦间 营养物质的交换,进一步加重肝细胞损伤。增生的胶原纤维自 汇管区间或汇管区与中央静脉间延伸,形成纤维隔、包绕并分 隔残存的肝小叶,形成假小叶,即肝硬化的典型形态学改变。 假小叶内的肝细胞血液循环供应受阻,进一步促进肝细胞再坏 死及胶原纤维增生,病变反复发展,肝实质结构及血管结构破 坏不断加重,导致肝内、外血流动力学障碍及肝功
12、能损害,最 终发展为晚期肝硬化4 ,10 ,11 ,12。在肝纤维化形成、发展过程 中,伴有肝细胞变性、炎症、坏死以及肝细胞再生。 311 肝细胞变性及坏死:(1)乙醇、某些药物、毒物及其代 谢产物直接损伤肝细胞; (2)乙肝病毒和酒精性肝病可引起组 织淋巴细胞反应,引起肝细胞免疫性损伤; (3)由于血液循环 障碍及 或肝细胞周围纤维组织增生,压迫肝细胞导致细胞缺 氧,引起线粒体损伤、一些主要的酶和骨架成分降解,细胞膜 受损而致肝细胞坏死。 312 炎症: (1)肝细胞坏死的分解产物或残存凋零小体的刺 激; (2)免疫反应; (3)致病因子直接刺激,致使各种炎症细 胞的浸润,释放各种细胞因子,
13、促进细胞外间质,尤其胶原蛋 白的生成增多而引起肝纤维化。由于肝细胞坏死、炎症细胞浸 润和纤维组织增生的反复发生,导致小叶结构及血管结构的改 变。 313 肝细胞再生:肝细胞再生是肝细胞损伤的修复过程,但 由于肝小叶纤维支架断裂或塌陷,再生的肝细胞不能按原支 架、单细胞索轮状排列生长,而形成多层细胞、相互挤压的结 节状团块(再生肝结节)。再生结节及增生的胶原纤维压迫、 牵拉周围的血管、胆管,导致血流受阻,引起门静脉压力升 高。同时由于结节周围无汇管区,可因缺血而发生脂肪变性或 萎缩。 参考文献 1 姚希贤主编 1 临床消化病学 1 天津:天津科学技术出版社, 1995 , 1010 - 1049
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