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1、药品检验结果超标调查美国健康与人服务部食品药品监督管理局(FDA) 药物评价与研究中心 (CDER) 2006.10目录1. 引言2. 背景3. 超标检测结果的鉴定和评估第一阶段:实验室调查A. 分析员的责任B. 实验室监督员的责任4. 超标检测结果的调查第二阶段:全面超标调查A. 生产工艺回顾B. 附加的实验室检验C. 检验结果报告5. 调查结论A. 调查结果的解释B. 警戒/或译保证?C. 分布警示报告本指南代表了FDA当前关于这个话题的想法.它不会创造或赠与任何人任何权力，也不会约束FDA或公众。如果其他可选择的相接近的指南能满足适用的法令和法规的要求，也可以使用。如果你想讨论一种替代方
2、法,请与负责执行这指南的FDA工作人员联系,如果你不能找到专门人员,请致电到这指南扉页上的号码.1. 前言本行业指南反应了FDA目前关于如何评估超标检验结果的看法, 从此文件的目的出发，术语OOS 结果包含了所有的超出新药申请、药物主文件DMF,官方手册或者生产企业制定的规格或可接受标准的检验结果。此术语也适用于所有超出既定标准的进行中的实验室测试. 该指南适用于由CDER规定的基于化学的实验室药物检测.它是针对传统药物检测和释放(release)方法.这些检测是对适用于CGMP规范(21 CFR parts 210 and 211)和联邦食品药物和化妆品法(section 501(a)(2)
3、(B)的活性药物成份、辅料和其他成分，加工材料以及成品药进行的.这个指南的原则也适用于内部测试外购药物成分.本指南意见也可被用于合同公司从事生产和/或化验的责任.本指南具体讨论了如何调查OOS检验结果，包括了实验室人员的责任、实验室阶段调查、必须的额外试验，何时进行实验室范围外的调查和对所有检验结果的最终评估。该机构按照其在2002年8月“为了21世纪的药物CGMP”的倡议,鼓励采用现代方法制造,监测和控制以提高过程预见性和效率.工艺过程分析技术(PAT),采取了一种不同的办法以质量保证通过使用工艺过程控制和过程的数据作为释放规格,而不是依靠单一的实验室检测做出批可接受性决定. 本指南不打算陈
4、述PAT方法,因为在日常的进行过程中使用这些方法可能包括其他因素. 对于信息关于实时性在过程测试,见CGMP指南题为PAT-一个为创新药物研究、生产和质量保证的框架.FDA的指导性文件,包括这个指导,没有建立法律约束力的责任.反而, 指导性文件叙述的是目前该机构的在一主题的想法,并且应只作为建议,除非是特有管理或法定要求的引用.在FDA机构should这个词的使用意味着一些建议或推荐,但不是必要的.2. 背景CGMP规范( 211.160 and 211.165)所要求的实验室检测活动是确认药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品是否符合标准要求包括稳定性要求的必要手段。实验室检测也支持分
5、析和工艺验证结果. 通用CGMP规范中覆盖实验室操作的部分见211部分子部分I(实验室控制)和J(记录与报告)部分.这些规范规定了科学合理和适当的用于确保药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品符合既定标准的规格、标准和检验步骤的建立。cGMP的211.165（f）指定：凡不符合既定标准,规范或其他相关的质量控制标准的产品不得放行。 成品和活性药物成分(APIs)的制造应依据CGMP 规范501(a)(2)(B). APIs的CGMP包括进行科学的原材料检测,过程监测,释放和稳定性试验,工艺验证和对这些检测所有OOS原因的充分的调查.本文件所有对211部分的引用是关于成品药的,但这些参照制
6、定的要求也适用于FDA关于APIs的CGMP的实验室控制方面,包括OOS调查.见FDA行业指南 Q7AAPIs的GMP指南 (ICH Q7A)具体建议.一个合同测试的实验室的责任在符合这些要求上与制造公司是等效的.3. 超标检测结果的鉴定和评估第一阶段:实验室调查FDA法规要求对出现的任何OOS检验结果展开调查, 调查的目的是为了确定OOS产生的原因。应该确定OOS原因是检验过程失误还是生产过程失误. 即使由于OOS结果而否决了某批次的产品，仍有必要开展调查，以确定该结果是否与同类产品的其他批次或其他产品有关联。批否决不是否决开展调查的必要性。法规要求做好调查的书面记录包括调查结论和随后采取的
7、措施.为保证其意义, 调查应该是完全的、及时的、公正的、记录完整且科学合理的. 该调查的第一阶段应是：尽可能在供测制备液(包括综合或单一来源的测试等分)被丢弃之前，对实验室数据准确性进行最初评估。这样，假定认为是实验室错误或仪器故障，可以用原样品测定。如果初始评估表明获得这些数据的分析步骤没有问题，就应该进行一次全面的OOS调查.对于合同实验室(For contract laboratories)?实验室应传达数据,结果,和支持文件给生产公司的质量控制单位 ,由他们来发起全面OOS调查.A. 分析员的责任获取准确实验结果的首要责任在于进行检测的分析人员。分析人员应该意识到检测过程中可能发生的潜
8、在问题，并且要注意那些可能产生不正确结果的问题。根据CGMP规则（211.160（b）(4)），分析人员应保证只使用符合既定标准的仪器、设备，且所有的仪器均经过校正.某些分析方法存在系统适应性的要求，不符合这些要求的系统不能使用。例如:在色谱系统中,在进行色谱检测期间每间隔一定时间注入标准参考品以检测基线漂移，噪音和重复性。如果参考标准的响应值表明系统功能出现异常，那么在问题的时间段内收集的所有数据应该被鉴别并且不能使用。在决定是否使用有问题时期前收集的任何数据之前，应找到故障原因并加以排除。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当鉴定并不能使用。在决定是否
9、使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。在丢弃样品制备液和标准制备液之前，检验员应该核查数据是否符合标准。当获得意想不到的结果且没有合理解释时，应该保留样品制备液,如果稳定,且检验员应该通知主管。并立即开始评估检验结果的正确性。如果错误是明显的，如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，检验员应该立即记录所发生的情况。检验员不应该有意的继续这无效的分析（例如，当已经知道有明显的错误发生时，不应该带着会得出什么结果的目的去继续完成分析）。一旦确认了一个OOS结果，管理者应该作出客观而及时的评价.不可对OOS结果原因有预
10、想假定.应该迅速评估数据以确定结果是否属于实验室错误，或该结果是否显示是生产过程的问题.快速评估应包括对实际使用的溶液、检测单位和样品称量及制备中使用过的玻璃器具等的再检验,以此来为实验室误差推测提供更多的可信度。下列步骤为监督者评估的部分内容1. 与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序2. 检查从分析中得到的原始数据，包括色谱图和光谱图，识别出反常或可疑的信息3. 确认将原始数据转化为最终检测结果的计算是科学合理,恰当且正确的.以及确定是否未批准或无效的变动被做了自动化的演算方法。4. 确认仪器性能5. 确定使用了合适的参照标准品、溶媒、试剂和其它溶液，并且它们符合质量控制标
11、准。6. 评估检验方法的执行情况以确保其依据预期的标准，该标准是基于方法验证数据和历史数据的.7. 完整的记录和保存实验室评估过程若及时检查保留的样品制备液，会极大的促进OOS结果原因的确定.验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）.对被留的溶液的检验可以作为实验室调查的一部分.例如l 当怀疑设备有短暂故障时，再进样检测可作为调查的一部分。这样的推测很难去证明。但是，重新进样能有力的证明问题与仪器有关，而不是与样品或样品的准备有关.l 对于某些特定剂型的释放率检验，若可能，对检验剂量单位的检查可能确定是否其在实验操作中在某种程度上被破坏而影响了其性能。这样的损害为证明OOS 检验结果的
12、无效性提供证据，再检验会表明这一点。 l 对一份制剂做进一步提取以确定在初次检验期间是否被充分的提取了。不完全的提取能使检验结果无效，并导致检验方法的验证受到质疑。在调查的每一步都应做充分的记录，这是很重要的。实验室管理者不仅应该确定获得的个别值的可靠性，也应该确定在质量保证程序中OOS结果所代表的重要性意义。实验室管理者应该特别警惕发展趋势.作为一项有效质量体系的一部分,一家公司的高层管理人员应适当地监测这些趋势,并确保任何方面的问题都提出建议.实验室错误应该是相对很稀少的. 如果经常出现就可能意味着对分析人员培训不够、仪器维护不够或者是没经过正确的校准，或者是工作粗心。一旦实验室错误被确定
13、了，企业应该确定错误的来源并采取纠正措施去保证错误不再发生。为保证完全符合CGMP规范要求,生产厂家也应该充分保留所采取的纠正措施的记录。总之，有明显证据证明实验室误差存在时，所得到的检测结果都应该是无效的。当还不能确认是实验室误差时，生产商应开展一个全面的OOS调查确定引起意外结果的原因。在没有进行调查及用文件证明之前不应该假定OOS检验结果归因于检验错误。最初的实验室评估和随后的OOS调查应该被充分的记录。4. 超标检测结果的调查第二阶段:全面超标调查如果最初的评估不能确定是实验室错误造成了OOS结果且实验结果被认为是正确的，应按照预先确定的程序进行全方位的不合格调查。该调查可能包括生产工
14、艺回顾和或附加的实验室工作。调查的目的是要能确定引起OOS结果的根本原因并采取适当的改正和预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查有最高的优先权。在这一阶段的内容中，是评估OOS结果对分散批的影响。.生产的回顾调查应由QCU进行，应包括所有别的可能牵连的部门，包括生产，工艺研究，维护和工程。如果生产不在当地（也就是由签约生产商生产或在多个生产地生产），调查应包括所有可能的生产地点。其它可能的问题也应该被确定和调查。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，以确定引起OOS结果的可能原因.一个全面的OOS调查应包括及时的，彻底的和记录完全的复核。
15、复核的书面记录应包括以下信息。1明确陈述调查的原因。2概括生产工艺中可能引起问题的方面。3文件复验结果报告，说明实际的或可能的原因。4再检查结果报告，以便确定该问题以前是否发生过。5应该描述所采取的纠正措施如果OOS调查的这部分确认了OOS结果并成功的确定了根本原因，OOS调查可以终止，产品被否决。但是，扩展到与该结果有关别的批或产品不合格调查必须继续完成,( 211.192)。如果有物料在附加检验之后再加工，调查应包括适当的生产与质量控制人员的评论与签名OOS结果可能预示了生产或工艺设计的缺点比如，产品浓度不够，原材料鉴定和控制不够，生产工艺中一个或多个操作单元引入过多的变量，或这些因素的结合，这些都可能是产品质量不稳定的原因在这些情况下，有必要重新设计产品或工艺以确保产品质量的重复性B. 附加的实验室检验一个全面的OOS调查可能包括附加的实验室检验在调查的实验室阶段，要用到很多操作包括（）对一部分原样复验和（）重新取样复验部分调查可能包括一部分原样的复验用于复验的样品应该是与最初收集检验的、出现OOS结果那一批相同而均一的样品。对于液体而言，取样应来自原来的单位药液或者混合药液。如果是固体，可以从为原始检
