手性药物复习课程

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1、手 性 药 物Chiral Drugs,主要内容,手性药物的一般概念 手性药物的研究意义 手性药物的药代动力学 手性药物的药效学 手性药物的毒理学 实际考虑因素 手性药物的拆分及合成方法简介,1. 手性药物的一般概念,1.1 药物的手性 1.2 手性药物的表示方法 1.3 手性药物作用的立体选择性,1.1 药物的手性：立体化学术语1,分子中的原子或原子团相互连接次序相同，但在空间三维排列不同而引起的异构体称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光

2、性的分子三维结构特征。 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。,费歇尔投影式,返回幻灯片18,对映体性质比较 1. 对映体的各个基团在空间排列顺序不同，但空间相对关系相同。故具有相同的m.p，b.p，密度等物性，只是对偏光的旋光方向不同 ，旋光度相同。例如乳酸水溶液的旋光度 2. 对映体的一般化学性质相同。如乳酸的pKa值3.79。但在手性环境下与手性试剂、手性溶剂、催化剂表现出不同的性质，反应具有立体化学的专一性。 氯霉素的立体异构体中只有一个是抗菌的。 (+) -葡萄糖在动物代谢中起重要作用，有营养价值，但其左旋体(-)不能被动物代谢也不能

3、被酵母发酵。,D-葡萄糖,D-吡喃葡萄糖,1.1 药物的手性：立体化学术语2,分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）,其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer, diastereoisomer ）。,含两个不同手性碳原子的

4、分子 当分子中含有两个不同的手性碳原子时，分子应有四种不同的空间排布（构型），两对对映体。,-7.10 () +7.10 -9.30 () +9.30,（2R,3R） (2S,3S) (2R,3S) (2S,3R),含两个相同手性碳原子的分子,内消旋体：分子中具有对称面或对称中心，两个不对称碳原子的旋光性恰好相反，相互抵消。内消旋体与对映体具有不同的物理性质和光学活性。,R,S meso S,R (2R,3R) () (2S,3S),内消旋体 非对映体 对映体,1.1 药物的手性：立体化学术语3,含有手性特征的药物称作手性药物。 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，

5、例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。,1.1 药物的手性：立体化学术语4,对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异

6、构体。 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。,药物的手性因素1,手性四面体,手性碳,手性硫,手性叔胺,外消旋体：(racemate) 对映体的等量混合物 如用合成法得到的乳酸，其结构与肌肉乳酸和发酵乳酸相同，但没有旋光性。 外消旋体的性质： a. 组成上 50%(+) 和 50% (-)，无旋光性。 b. 物理性质发生变化，如(+), (-)乳酸m.p 53，而() m.p18。 c. 化学性质基本相同，在生理作用上，则各发挥其效能，如合霉素。 d. 固态的外消旋体由于晶体间结合力不同，可有几种不同的类型。,药物的手性因素2,取代丙二烯类手性轴,环芳香类

7、手性平面,取代联苯手性轴,n10无手性,回幻灯片14,杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体,因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。,药物的手性因素3,螺旋手性(Spiral Chirality)：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。,药物的手性因素3,1,4-Benzodiazepines,P螺旋 M螺旋 由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活性。,

8、1.2 手性药物的表示方法1,左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。,1.2 手性药物的表示方法2,D和L系统 以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。 标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。 在RRXHC

9、型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。,1.2 手性药物的表示方法2,D和L系统 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。,1.2 手性药物的表示方法3,R和S系统 将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者

10、，称为S型。,手性药物的外消旋化,一个纯的光活性物质，如果体系中的一半量发生构型转化，就得外消旋体，这种由纯的光活性物质转变为外消旋体的过程称为外消旋化。如果构型转化未达到半量，就叫部分外消旋化。,含有手性碳原子的化合物，若手性碳很容易形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体时，常会发生外消旋化。,经形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体发生外消旋化。,H+,-H+,-H+,H+,-H2O,-H2O,H2O,H2O,60-70oC 4小时,（+）-肾上腺素（无药效）,（-）-肾上腺素（有药效）,H+,1.3 手性药物作用的立体选择性,优对映体（eutomer, Eu）：一对对映体中与受体有较强亲

11、和力或有较高药理活性的一个对映体。 劣对映体（distomer, Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。 优劣比（eudismic ratio, ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。 优劣指数（eudismic index, EI）：优劣比值的对数，即logER。,对映体优劣指数的差异,去甲肾上腺素,治疗腹泻的消旋卡多曲活性代谢物,右苄替米特 抗胆碱药,经验总结,比较优映体与外消旋体的活性，四种情况： 活性比 2（Eu Rac 2），劣映体为优映体的竞争性拮抗剂，较少见。 活性比2 （Eu

12、Rac = 2） ，只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体选择性。 活性比 2 （Eu Rac 2） ，两种异构体都是有效的，劣映体增强优映体的作用，表明受体选择性较低。 活性比 = 1 （Eu Rac = 1），两种异构体是等效的，无立体选择性。 Racemate,手性药物的三点作用模式,药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物活性的产生要求受体有

13、三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型。较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。,对映体与生物大分子的三点作用模式,手性分子的a、b、c三个基团与受体分子的活性作用点、结合，是高活性对映体（优映体）。,手性分子的a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子的活性作用点和结合，是低活性对映体（劣映体）。,左旋沙丁胺醇(R-(-)-Albuterol)的药效是右旋沙丁胺醇的80倍。1999年3月美国FDA批准了Sepracor公司的新药左旋沙丁胺醇盐酸盐(Levalbuerol,Xopenex)替代沙丁胺

14、醇用于治疗哮喘病。与消旋体相比，具有疗效高、副作用小、服用量更小等优点。,肾上腺素,Pfeiffer规则,对映异构体之间的生物活性存在着差异，不同的对映体之间活性的差异是不同的； Pfeiffer观察到手性药物的药效剂量越低，即药效强度越高时，则对映体之间的药理作用的差别越大，这就是Pfeiffer 规则，这个规则是对手性药物作用的经验性总结。,1956年Pfeiffer提出了一种经验规则：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间的药理活性的差异就越大。换言之，就是在光学异构体中，活性高的异构体（优映体）与活性低的异构体（劣映体）之间的活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它

15、的有效剂量越低。,2. 手性药物的研究意义1,临床药物 1850种,天然和半合成药物 523种,化学合成药物 1327种,非手性6种,手性517种,非手性799种,手性528种,以单个对映体给药509种,以外消旋体给药8种,以单个对映体给药61种,以外消旋体给药467种,2. 手性药物的研究意义2,在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存,对药物的药

16、效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。,2. 手性药物的研究意义3,我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 近年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。,手性药物在我国的市场潜力不容忽视。波士顿咨询集团的一项研究报告指出，中国目前的药物市场居全球第7位，居美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后。到2010年，中国的药物市场将达到240亿美元，超越英国和意大利列第5位。,2. 手性药物的研究意义4,随着人们对用药安全、高效等方面要求，手性药物的需求会逐年增长。然而，我国现在手性药物的研究还远远跟不上市场发展的需求。