非甾体类抗炎药(讲课)新PPT课件

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1、非甾体类抗炎药,深圳南山医院 疼痛科 杨娟,1,抗炎药按化学结构的不同分为,甾体类抗炎药 (steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs) ： 非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ：,2020/7/10,2,非甾体类抗炎药,（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性疼痛的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,2020/7/10,3,NSAID的应用十分普遍,每天全世界有约3千万人使用NSAID 每年的处方量达

2、5亿 40%NSAID使用者年龄超过40岁 NSAID用量正在增加 非处方药的增加 人口老龄化 对于其它疾病作用的认识,2020/7/10,4,非甾体类抗炎药历史,古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。 1838年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸 水杨酸。 1860年首次化学合成水杨酸。 1875年首次将水杨酸钠用于治疗。 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂 1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。 1964年 推出首款非甾体抗炎

3、药（NSAIDs）“布洛芬”。 1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了炎症过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。 1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。,2020/7/10,5,NSAIDS的作用,NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程

4、中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬 胃肠道和肾副作用常见,2020/7/10,6,NSAID作用机制镇痛、解热、抗炎、 抗风湿。长期应用无耐受性和成瘾性。有“封顶效应”。,2020/7/10,7,非甾体药物适应症,控制轻-中度疼痛。 各种急、慢性炎性关节炎 风湿（类风湿）关节炎、骨关节炎、强脊、 痛风性关节 炎、反应性关节炎等。 多种软组织痛。 运动系统退行性疾病。 痛经、头痛、牙痛、术后痛、癌痛等 非感染性发热 预防血栓形成 其他。,2020/7/10,8,NSAIDs（非甾体类抗炎药）分类,NSAIDs,

5、水杨酸类 阿司匹林,苯胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺、百服宁） 非那西丁,有机酸类,萘基烷酸类 萘丁美酮 （瑞力芬）,吲哚类（醋酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）,昔康类 美洛昔康（莫比可） 吡罗昔康,丙酸类 萘普生 布洛芬（芬必得）,昔布类 塞来昔布（西乐葆） 帕瑞昔布（特耐）,COX-2抑制剂 （选择性NSAIDs）,传统NSAIDs (非选择性NSAIDs),2020/7/10,9,毒副作用,副作用：胃肠反应、肝毒性、肾损伤、血液系统、心血管毒性、过敏反应、其它。 美国FDA (2005)发布声明指出:所有的NSAIDs均有潜在的心血管风险，其中列出的21种药包括

6、常用的的芬必得、扶他林等。 其中最常见为胃肠道反应。,2020/7/10,10,GGI溃疡和不能耐受 肾功能减低 阻断血小板聚集 CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒 肝肾毒性和抑制子宫收缩,NSAIDs的常见不良反应,2020/7/10,11,危险因素,年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等,2020/7/10,12,胃上皮组织,PH 7,胃小凹,粘液层,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCL,HCL,酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2,粘液层的厚度 PH梯度 碳酸氢

7、盐分泌 粘膜血流,PG提供的保护作用,正常胃肠道的保护机制,2020/7/10,13,与NSAID应用有关的三类消化道副反应,不适症状 胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛 内窥镜发现粘膜病变 严重消化道并发症 穿孔、出血、胃梗阻,2020/7/10,14,NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率,2020/7/10,15,NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素,原有溃疡及其并发症者 喝酒(腐蚀作用); 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌) 同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者 大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇 大剂量或长期使用者 对NSAIDS不耐受者 近期出现的上腹痛 合并有心血管、肾、高血

8、压、肝病等病者,2020/7/10,16,与NSAIDs相关的严重胃肠病变*,*出血，穿孔，及胃幽门梗阻,大多数病人为无症状,无症状 有症状,2020/7/10,17,减轻传统NSAIDs胃肠道损害的一般策略,改进服药方法 与食物同时或餐后服用 与水同时服用 直立位服用 改变剂型（肠溶）或给药途径（肌肉注射、直肠给药） 不能减少溃疡及其并发症发生的危险性,NSAIDs与胃肠道损伤,2020/7/10,18,减少NSAIDs胃肠道损害的策略,停用NSAIDs，或降低NSAIDs剂量 应用抑酸剂治疗溃疡1,2 H2受体拮抗剂：西咪替丁-雷尼替丁-法莫替丁 质子泵抑制剂：奥美拉唑-兰索拉唑-雷诺拉唑

9、 预防溃疡复发2 用Cox-2抑制剂 1. Scheiman. Curr Treatment Options Gastroenterol. 1999;2:205213; 2. Wolfe, et al. N Engl J Med. 1999;340:18881899.,NSAIDs与胃肠道损伤,2020/7/10,19,胃肠道副作用的防治,选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系 抗溃疡药物并用:（同上) 二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺旋菌的生存,2020/7/10,20,NSAIDS对肾

10、的副作用,因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电介质紊乱。从轻微的水纳潴留，高血钾到可逆性的急性肾功不全；间质性肾炎；肾乳头坏死等。,2020/7/10,21,NSAIDS其他副作用,肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血,2020/7/10,22,NSAID的不耐受性,上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用 的主要因素 大约1520%病人曾有耐受症状 UGI症状非常常见 NSAID使用者发生消化道症状的情况是非 NSAID使用者的1.8倍,2020/7/10,23,NSAID不耐受的结果,NSAI

11、D不耐受经常需要加用第二种药物治疗其症状 NSAID的更换很常见 1020%接受NSAID处方者在2 4月内会使用 另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受 25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受 内窥镜检查,Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162 Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50,2020/7/10,24,NSAIDs对致癌作用的影响,通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断 了致癌作用 环氧化酶可能 直接激活

12、致癌原 产生MDA（诱变原和致癌原） 形成自由基,2020/7/10,25,FDA建议NSAID产品说明书,既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差,2020/7/10,26,提高NSAID治疗的胃肠道耐受性,与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟,2020/7/10,28,小结,剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。

13、在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。 不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加,2020/7/10,29,小结,有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤,2020/7/10,30,小结,NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的 疼痛尤其有效 NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、 抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板

14、聚集、CNS不 良反应、肝毒性和抑制子宫收缩 5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。 在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加 在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内 镜证实的GI病变 在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间,2020/7/10,31,现代研究进展,COX-2选择性抑制剂,2020/7/10,32,90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关。 发现了环氧酶（COX）有两种亚型，即COX-1和CO

15、X-2, 这是NSAIDs发展史上的一大突破，极大地促进了新型NSAIDs的研究。,2020/7/10,33,COX酶抑制剂,分类（根据其对COX的选择性） 选择性COX-1抑制剂：小剂量阿斯匹林 非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、布洛芬等 倾向性/选择性COX-2抑制剂：美洛昔康等 特异性/选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等,2020/7/10,34,35,两种形式的环氧化酶 (COX),DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073.,生理性酶 参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素 保护和调节以下功能 胃粘膜 肾脏 血小板 血管内

16、皮,可诱导性酶 (在绝大多数炎性组织中) 参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理性前列腺素 主要在炎症部位由细胞因子诱导产生 生理表达主要在 脑；肾,35,2020/7/10,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制 作用,COX-1,COX-2,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,结构酶 生理作用,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、 抗炎等作用,不良反应,2020/7/10,36,37,临床常用选择性COX-2抑制剂和非选择性NASIDs镇痛药物,37,临床麻醉学杂志.2010,26（3）：190-196. 徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,2020/7/10,昔布类选择性COX-2 抑制剂的上市概况,药品名称 商品名称 上市时间 首次上市国家 塞来昔布 celecoxib 西乐葆 99 年1 月 澳大利亚 罗非昔布 rofec