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1、急性冠脉综合征微观辨证、治法及其机制的新探讨,张文高 山东中医药大学 2012-09-16,完成本文介绍的研究的博士、硕士有：,王显刚（人民军医出版社） 刘美霞（中国中医科学院西苑医院） 王怡斐（山东中医药大学附属医院） 张京春（中国中医科学院西苑医院） 吴敏（中国中医科学院广安门医院） 刘龙涛（中国中医科学院西苑医院） 等,基金项目资助,国家自然科学基金（30472275） 高等学校博士学科点专项科研基金（No.20060441002） 中国博士后科学基金（20070410622） 国家中医药管理局科技计划项目 （04-05LP30） 山东省中医管理局科技计划项目,前 言,急性冠脉综合征（A
2、CS），包括不稳定性心绞痛、急性心肌梗死，是造成心血管不良事件的主要因素，严重危害着人类的健康。,前 言,继承 既往研究认为，ACS当属“胸痹心痛”、“真心痛”范畴，为本虚标实证。 其病情急、危、重的临证特点，有别于一般冠心病的辨证特点主要表现在标实证方面，主要标实证为血瘀，已得到众多专家的共识。,前 言,创新发展 ACS的热毒病机及辨证 ACS标实证的微观辨证 阐明解毒活血稳定斑块、治疗ACS机制,提 纲,一、急性冠脉综合征瘀毒证宏观辨证 二、急性冠脉综合征瘀毒证微观辨证 三、解毒活血稳定斑块、治疗急性冠脉综合征瘀毒证及其机制探讨,一、急性冠脉综合征 瘀毒证宏观辨证,研究假说,10多年前，从
3、中医毒邪致病理论的整理继承出发，对UA中医病机新探索 提出UA除具有冠心病气虚血瘀的病机共性之外，还具有毒邪致病的特点， 毒损心络为其重要病机， 解毒为其重要治法， 提出解毒与益气活血法伍用应该优于单纯益气活血法的假说。,王显刚硕士论文（2002年）,UA毒损心络证自拟标准（2002年）,学术界早就有了包括血瘀证在内的冠心病辨证标准。（中国中西医结合学会心血管学会1990年修订的冠心病中医辨证标准） 2002年我们提出UA毒损心络证自拟标准： 起病急骤，疼痛剧烈，进展迅速； 可伴有心烦、大便干燥、苔黄、脉促或不齐； 客观指标的变化，如炎症因子肿瘤坏死因子（TNF）、C反应蛋白（CRP），等可升
4、高。,王显刚硕士论文（2002年）,ACS热毒证的自拟标准 （2009年）,2009年研究ACS热毒证的自拟标准： 起病急剧，进展迅速，面红，目赤，身热，口干，烦躁，口舌生疮，便秘，溲赤，舌红苔黄，脉数或促。,王怡斐硕士论文（2009年）,ACS热毒证的自拟标准 （2010年）,2010年ACS热毒证自拟标准： 起病急骤，疼痛剧烈，进展迅速，可伴有心烦、大便干燥、苔黄、脉促或不齐。,刘美霞博士论文（2010年）,50例急性冠脉综合征标实辨证（例数）,血瘀证与热毒证是ACS的主要标实证,急性冠脉综合征标实辨证与冠脉病变积分的关系,与血瘀证相比，* P0.05 与热毒证相比，# P0.05, #
5、P0.01,*,*,*,#,#,#,ACS血瘀证与热毒证的冠脉病变程度较重，病变范围较大。,ACS标实证辨证及与冠脉病变关系,50例ACS患者标实证辨证，血瘀证45例，热毒证38例，分别占所有病例的90%和76%，明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证，可见血瘀证与热毒证是ACS的主要标实证； 血瘀证及热毒证的冠脉病变积分明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证，有显著的统计学差异，说明ACS血瘀证与热毒证的冠脉病变程度较重，病变范围较大。,76例ACS行冠脉内支架术（ICS）前后标实证辨证分布情况,ICS前后ACS标实证单证变化规律,与术前比较有显著差异；与术前比较有非常显著差异,ACS标实证辨证及与病变血管
6、关系,76例行冠脉内支架术（ICS）的ACS患者，ICS前标实证中以热毒血瘀最为常见，由多到少排列为：热毒血瘀证、痰浊血瘀证、热毒痰瘀证、气滞血瘀证、其他证型； 热毒证与非热毒证在病变血管支数分布方面存在显著差异（P0.05），热毒证多支病变显著多于单支病变。,提 示,ACS常以标实证为著， 血瘀证及热毒证均为ACS的主要标实证且常并存， 瘀毒证与冠脉病变程度、范围呈一致性。 瘀毒互结可能是ACS病机的关键（或主要病机）。 急则治其标， “解毒活血”可望成为中医药治疗ACS的重要治法。,二、急性冠脉综合征 瘀毒证微观辨证,ACS的微观辨证研究,传统辨证基础上引入现代医学先进技术,微观指标认识、
7、辨别证,更完整、更准确、更本质的阐明证的 实质与物质基础,ACS的血瘀证、痰浊证的微观辨证研究较多， 热毒证研究较少,本研究选取hs-CRP、TNF以及冠脉造影等 微观指标来认识ACS瘀毒证,微观辨证,50例ACS患者标实证微观辨证研究,急性冠脉综合征标实辨证与超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子的关系,与血瘀证相比，* P0.05, * P0.01 与热毒证相比，# P0.05, # P0.01,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,血瘀证和热毒证的hs-CRP、TNF均明显增高,50例ACS患者标实证微观辨证研究,血瘀证和热毒证的超敏C反应蛋白（hs-CRP）及TNF均明显增高， 其中热毒证的h
8、s-CRP、TNF明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证； 血瘀证的hs-CRP明显高于痰浊证、气滞证及寒凝证，TNF明显高于寒凝证； 可见ACS血瘀证及热毒证与炎症密切相关。,76例行ICS的ACS患者标实证微观辨证研究,标实证辨证与C反应蛋白,与热毒血瘀有非常显著差异；与热毒痰瘀有显著差异,标实证辨证与白细胞计数, 与热毒血瘀有显著差异； 与热毒痰瘀有显著差异,标实证辨证与CRP 、 WBC,CRP、WBC可以作为热毒证的辨证参考指标之一 亦可以作为ACS严重程度的评价指标之一,标实证与D二聚体, 与气滞血瘀比较有显著差异； 与其他证型比较有显著差异,标实证辨证与D二聚体,血瘀证相关的证型中DD水
9、平高 DD可作为血瘀证辨证的客观指标之一,ACS瘀毒证的微观辨证,炎症指标（CRP、hs-CRP、TNF、WBC 等）水平与热毒证密切相关，可作为热毒证微观辨证的重要指标； 血管内皮损伤、血小板活化、高凝状态 等相关指标如vWF 、CD62p、 DD等可作为血瘀证微观辨证的客观指标； ACS瘀毒证的微观辨证，包括（但不局限于）上述两大类。,三、解毒活血稳定斑块、治疗急性冠脉综合征瘀毒证及其机制探讨,ACS的病理生理机制是由于动脉粥样硬化（As）斑块不稳定（易损斑块），发生溃破、出血及血栓形成，引起不同程度的冠状动脉管腔堵塞，心肌血和氧供应急剧减少所致。,前两部分工作基础上 血瘀证及热毒证均为主
10、要标实证且常并存 瘀毒互结可能是病机的关键（主要病机） “解毒活血”可望成为重要治法 瘀毒证微观辨证研究结果 结合进行下面两部分工作 观察“解毒活血”的疗效 探讨“解毒活血”的机理,解毒活血稳定斑块、治疗急性冠脉综合征瘀毒证及其机制探讨,临床研究 （一）益气解毒活血治疗不稳定性心绞痛疗效与清热解毒的作用 （二）解毒活血配伍稳定动脉粥样硬化斑块的机制 实验研究 （三）解毒活血配伍干预易损斑块的机制 （四）解毒活血配伍抑制巨噬细胞泡沫化、抗动脉粥样硬化的机制,（一）益气解毒活血治疗不稳定性心绞痛疗效与清热解毒的作用,不稳定性心绞痛患者 的临床治疗研究,UA患者在常规西药治疗的基础上，随机分组为3组
11、： 益气活血组，加用黄芪注射液、三七总皂苷注射剂治疗； 益气活血解毒组，加用黄芪注射液、三七总皂苷注射剂及解毒护心胶囊（黄连微粉与绿茶提取物）治疗； 西药对照组，不加中药。,治疗2周后结果，益气活血配伍与益气活血解毒配伍均可改善UA患者临床症状及心电图，并可降低P选择素（血小板-颗粒膜蛋白140，CD62p）、血管性假血友病因子（vWF）、TNF、CRP水平，改善左室收缩、舒张功能指标。,益气活血解毒配伍 在降低TNF、CRP水平和改善左室舒张功能方面优于益气活血配伍 并有显著的调脂作用 在降低CD62p、vWF幅度方面，与益气活血组之间未见显著差异,提 示,解毒活血治疗UA机制与保护血管内皮
12、功能、抑制血小板活化、抗炎、调脂等有关 清热解毒在抗炎、调脂方面发挥更显著作用,（二）解毒活血配伍稳定动脉粥样硬化斑块的机制,颈动脉粥样硬化斑块患者 的临床干预研究,解毒与活血配伍的创新药对,虎杖与山楂配伍 大黄与红曲配伍 用于干预颈动脉粥样硬化斑块的临床研究,解毒组（虎杖提取物组， A组）活血组（山楂提取物组 ，B组）解毒活血配伍组（虎杖提取物与山楂提取物配伍组， C组）洛伐他汀对照组（D组）空白对照组（E组）各30例，疗程6个月,虎杖山楂配伍对颈动脉As斑块及其稳定性干预作用,检测指标,颈动脉粥样硬化斑块超声检测 斑块积分等 斑块稳定性血清指标检测 超敏C反应蛋白 血清粘附分子 血清基质降
13、解相关因子,颈动脉粥样硬化斑块超声检测指标比较,*,#,#,#,斑块稳定性血清指标检测,*,*,*,*,第二部分 研究结果,斑块稳定性血清指标检测,#,*,*,大黄红曲配伍对颈动脉As斑块及其稳定性干预作用,血清超敏C反应蛋白,大黄组、大黄红曲配伍组、洛伐他汀组均显著降低，大黄红曲配伍组降低hs-CRP水平显著优于大黄组、红曲组及洛伐他汀组,临床研究表明,虎杖与山楂配伍 大黄与红曲配伍 干预颈As临床疗效突出 降脂 抗As 抑制及稳定斑块等作用 显著优于单纯活血或解毒,临床研究初步阐明作用机理,虎杖与山楂配伍 大黄与红曲配 抗炎 调脂 减少细胞外基质降解 降压 改善血流动力学等 显著优于单纯活
14、血或解毒,（三）解毒活血配伍干预易损斑块的机制,载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化和易损斑块模型实验研究,解毒活血配伍虎杖提取物与芎芍胶囊配伍,虎杖提取物 芎芍胶囊（川芎与赤芍的提取物） 两者配伍低剂量 两者配伍中剂量 两者配伍高剂量 血脂康 洛伐他汀,技术路线图,13周龄ApoE(-/-)小鼠110只,13周龄C57小鼠12只,98只给予高脂饲料,12只给予普通饲料,模型组、洛伐他汀组、血脂康组、 解毒、活血组及配伍高、中、低剂量组,普通饲料组,19周后,19周后,正常对照组,连续灌胃17周,病理形态学,透射电镜,血脂,主动脉NF-B、 MMP-9表达,炎症因子,NF-B免疫组化表达结果,各
15、给药组与高脂模型组比， NF-B表达明显降低，且以解毒活血配伍高剂量组降低最明显,MMP-9阳性表达结果,各给药组与高脂模型组比， MMP-9表达明显降低，且以解毒活血配伍高剂量组降低最明显,虎杖提取物与活血化瘀制剂芎芍胶囊配伍作为解毒活血配伍,显著抑制As、稳定斑块， 并降脂、降低血清hs-CRP、MCP-1、CD40L水平， 抑制粥样斑块核因子-B（NF-B）表达， 抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达从而稳定基质。,（四）解毒活血配伍抑制巨噬细胞泡沫化、抗动脉粥样硬化的机制,载脂蛋白E基因敲除小鼠腹腔巨噬细胞泡沫化模型实验研究,ApoE（-/-）小鼠,腹腔巨噬细胞培养,分为B-G组与
16、ox-LDL+LPS 共孵育，并分别加药干预,B 虎 杖 苷,C 山 楂 提 取 物,D 虎杖 苷山 楂提 取物 组,E 洛 伐 他 汀 组,F 罗 格 列 酮 组,G 模 型 组,A 空 白 对 照,分别观察0、24、48h 三个不同时相的 以下指标变化,Western blot,ELISA,TLR4 NF-B,TNF- IL-1,数据整理、统计分析,技术路线,检测指标,透射电镜观察细胞超微结构 激光共聚焦显微镜观察各组细胞游离钙离子浓度 酶法检测各组细胞内胆固醇及胆固醇酯的变化 RT-PCR法检测各组细胞PPAR、ABCA1、CD36的mRNA表达 Western blot法检测各组细胞 TLR4、 NF-B表达 ELISA法检测各组细胞TNF-、 IL-1含量,48小时空白组、模型组、解毒活血配伍组细胞电镜图片（6000),空白组,模型组,解毒活血配伍组,研究结果,不同时相各组巨噬细胞内胆固醇酯含量
