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1、肝癌的发病机制,1,一 总述,肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在恶性肿瘤中仅次于胃、食道而居第三位。在我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的 45%。研究表明原发性肝癌的预后比较差的主要原因是缺乏特异的早期诊断指标和治疗手段，而研究肝癌的发病机理有助于提高肝癌的早期诊断 率，指导肝癌的正确治疗。,2,综合国内外研究结果，原发性肝癌的主要危险因素是乙型肝炎、丙型肝炎、食物被黄曲霉素（AFB）污染、家族遗传因素、饮水污染、吸烟、饮酒等因素有关。原发性肝癌是多因素长期暴露的综合结果，肝炎病史、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、肝癌家族史等因素起强烈作用。,3,二 分 述,肝癌的发病的原因
2、： 1 癌症发生的分子机理 2 引起肝癌发生的多种因素,4,1 分子机理,5,2 引起肝癌发生的多种因素,（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用 （2）调节性T细胞与CD8T细胞与肝癌的发生 （3）HCV与肝癌发病的关系 （4）HBVx及COX-2的作用 （5）抑癌基因 p53的作用 （6）抑癌基因Tg737的作用 （7）TGFB1/Smads信号转导通路 （8）胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机制中的作用,6,（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用,7,（2）调节性T细胞与CD8T细胞,调节性 T 细胞广泛存在于人体血液和组织器官中，是一类发挥免疫抑制功能的免疫细胞，在维持人体自身免疫稳定和
3、调节免疫应答过程中起着关键作用；而人体中CD8T 淋巴细胞能够发挥有效的抗癌功能，在控制癌症发生过程中起着关键的作用。临床实验研究证实病人体内异常增加的调节性 T细胞可以与自身的 CD8T淋巴细胞直接接触，从而破坏CD8T淋巴细胞，使之失去有效的抗肿瘤效应，从而促进了肝癌细胞的恶性增殖。该成果还为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的途径。,8,（3）HCV与肝癌发病的关系,随着分子生物学与流行病学的发展，国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要病因。目前研究HCV感染后，首先造成肝细胞损伤，引起病程慢性化，最后导致肝组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。
4、,9,肝细胞损伤包括: HCV直接杀伤作用 宿主免疫因素 自身免疫 细胞调亡,10,最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤形成。,11,（4）HBVx及COX-2的作用,乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitisB virusX protein， HBVx)是一个重要的诱癌因素， 环氧化物酶-2(COX-2)在结肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌和相应癌前病变中均有较高表达。HBVx可以通过信号传导激活下游COX-2表达，而COX-2高表达又可以促进癌变的发生。可以认COX-2与
5、HCC病情进展有关，随着HCC的发展，肿瘤基因在突变过程中可能将整合于HCC肿瘤细胞基因中的HBVx基因部分或全部丢失而丧失表达。实验初步发现HBVx可以通过下游因子调节COX-2的表达参与HCC发病过程。,12,（5）抑癌基因 p53,肝癌的发病机制非常复杂， 涉及了一系列基因和细胞因子。同时表明肝癌的发病是一个多步骤的过程，在此过程中， HBV 和 AFB1 是两个非常重要的致癌因子，他们可通过激活癌基因或使抑癌基因失活而发挥作用，其中发挥重要作用的基因为 p53，p53 249 编码子的突变在肝癌发病中起着非常重要的作用。,13,p53 249 编码子的突变可使 p53 功能丧失，同时也
6、可使与p53相关的信号传导路径发生改变，并与其他因子共同作用， 进而导致肝癌的发生。,14,（6）抑癌基因Tg737,采用RT-PCR和Westernbloting方法检测人肝癌组织和肝癌细胞系中Tg737mRNA和蛋白的表达情况。人正常肝细胞Tg737的mRNA及蛋白表达水平较肝癌细胞HepG2、MHCC97中高；肝癌组织中Tg737的mRNA及蛋白表达水平较相应癌旁组织低，证实 Tg737基因在肝癌中的表达是下调的，并且该基因的蛋白表达下调与肝癌的临床分期密切相关 。,15,研究Tg737基因对肝癌细胞生长的抑制作用及其初步的作用机理，结果表明Tg737基因对肝癌细胞周期有重要影响，Tg7
7、37基因的过表达对肝癌细胞的增殖有明显的抑制作用。 应用PCR -SSCP技术对肝癌中Tg737 基因的五个微卫星位点杂合性缺失情况进行检测，推测Tg737基因的杂合性缺失可能是该基 因在肝癌中表达下调的主要原因，并且在肝癌发生过程中发挥着重的作用。,16,通过以上的研究，初步证实了Tg737基因在肝癌发生的过程 中发挥着抑癌基因的作用，对肝癌细胞的增殖有明显的抑制作用。而且Tg737基因在肝癌中存在杂合性缺失，其微卫星位点表现出较高的不稳定性进而影响基因的表达。因此，Tg737基因有可能作为肝癌的基因治疗靶点，为肝癌的基因治疗提供新思路。,17,（7）TGFB1/Smads信号转导通路,TG
8、FB1/Smads信号转导通路的改变在许多肿瘤的发生和发展中起着非常重要的作用。 TGFB1/smads信号转导通路被抑制，使TGFB1介导的抗增殖信号不能正常下传，可能是肝癌发生的机制之一。TGFB1是一个有效的上皮细胞生长抑制因子，通过调节Cyclin D1和周期依赖激酶抑制因子(CKI)水平，导致细胞生长停滞在细胞周期G1期的中后期。,18,Smads蛋白是TGFB受体的直接底物，是将TGFB1的信号由胞浆传递到胞核的中介分子，TGFB1/Smads信号转导通路通过调节基因转录，使细胞生长抑制、分化或凋亡，这一通路中的任一环节异常都会导致细胞生长分化失去控制。,19,图 肝癌、癌旁及正常
9、肝组织TGFBR、TGFBR、Smad2、Smad4和Smad7mRNA表达(N:正常肝组织; Ca:肝癌组织;C:癌旁组织),20,统计学分析显示肝癌组织TGFB受体表达减少较TGFB受体明显，由于TGFB受体在细胞膜上的表达减少，使可以有效结合并发挥作用的TGFB1数量减少，导致TGFB1的负性生长调控障碍，可能是肝细胞恶性转变和生长失控的原因之一。 Smad7基因是TGFB1信号转导通路的抑制元件，肝癌患者存在Smad7过高表达，使TGFB1/Smads通路持续受到抑制，TGFB1对细胞的生长抑制信号不能下传，这就使TGFB1对细胞的负性调控作用降低，细胞增殖能力增强，从而有助于细胞向恶
10、性化方向发展。,21,（8）胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机制中的作用,HBV基因组为部分环状的双链DNA，含有四个相互重叠的开放阅读框，分别为s、p、c和x，编码表面抗原(HBsAg)、聚合酶(Polymerase)、核心抗原(HBcAg)、E抗原(HBeAg)和X蛋白(HBx)。 胞嘧啶脱氨酶APOBEC 3s家族为近年新发现的一类具有抗病毒能力的细胞内天然免疫蛋白分子。,22,胞嘧啶脱氨酶APOBEC3S家族及其编辑产生的C端截短型HBx突变体在肝细胞肝癌发生过程中的作用过程如下：,1. 在HBV感染过程中和干扰素能够诱导胞嘧啶脱氨酶APOBEC3S家族在肝细胞内的表达，A
11、POBEC3s家族表达升高一方面抑制HBV的复制，另一方面持续的HBV感染引起APOBEC3s家族持续呈高水平表达导致HBX(乙型肝炎病毒X基因)突变产生C端截短型HBx（乙型肝炎病毒X蛋白）突变体。,23,2、持续的慢性HBV感染导致肝细胞内胞嘧啶脱氨酶APOBEC3s家族被持续诱导，其中A3B（载脂蛋白BmRNA催化多肽样蛋白3B）的持续高表达具有促进细胞增殖的作用，可能通过影响细胞内某些基因的表达或通过引起基因组DNA突变导致基因组不稳定而参与肝细胞肝癌的发病过程。,24,针对这种肝癌的发生过程提出下列可能的模式：,25,结语,HCC致病机制复杂，环境因素及个体自身的遗传基因等多种因素参与其中。基因表达的变化是肿瘤发生的重要因素，全球多个研究机构通过基因芯片技术发现正常肝组织和肝癌组织的基因表达谱存在明显差异。深入研究HCC的发病机制、探索能够有效提高HCC诊疗效果的新技术有重大的意义。,26,thanks,27,2020/7/8,28,.,
