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1、脆性X综合征,陆军军医大学西南医院 内分泌科,1,X染色体结构异常遗传病,脆X综合征 Xp22 缺失综合征 Xq26 缺失综合征 其他位点结构异常病例,2,病 例,一个八岁的男孩有类似多动症以及轻度智力障碍，母亲家族男性有智障发病史，男孩被检出下颌骨宽大，尖耳朵，并且睾丸肥大。 男孩母亲基因可能存在同义突变。判断男孩患有脆性X染色体综合征，一种X连锁不完全显性遗传病。脆性X综合征（fragile X syndrome， FXS ），又称Martin-Bell综合征，,3,临床表现：主要表现为中度至重度的智力低下，语言障碍，算术能力差，性格孤僻，伴有特殊面容:长脸、方额、前额突出、大耳朵、高腭弓
2、、嘴大唇厚、上门齿长、下颌大并前突、巩膜呈淡蓝色，青春期后男性患者可见明显大于正常的睾丸。无论男女患者，身高和上肢长度均比正常值低，且手指关节的活动度明显增加。指纹中桡侧箕、斗形纹和弓形纹的频率增加，常有通贯手。此外，患者还会出现胆怯、忧郁、行为被动、有精神病倾向，部分患者有多动症。,4,主要为男性发病。在群体中男性基因频率为1/1000，男性患病率为1/1250，女性患病率为1/2500， 正常男性传递者的频率为1/5000，女性中的频率为1/700（受累者为1/2000）。因此fraX基因的总频率1/850。其发病率是仅次于唐氏综合征的智力低下性疾病，在所有男性智力低下病例中，约有10%2
3、0%为本征所引起,5,发病率,FXS,群体发病率约为1/2 500； 男性发病率为1/1 5001/1 000（外显率80%）； 女性发病率为1/2 000（外显率30%）。,6,发展由来,1943年Martin和Bell于伦敦首次报道这种X连锁的智力低下家系 1969年美国Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体” 1977年澳大利亚Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位（fragile site），脆性X综合征因此得名 1991年脆性X综合征致病基因被Verkerk等
4、用定点克隆技术在Xq27.3附近发现，命名为脆性X智力低下基因1（fragile X mental retardation 1FMR1），此时该病才被确定为单基因遗传病。,7,脆性X染色体综合征,在病理情况下，某些染色体断裂发生的频率很高，称之为脆性染色体。 在无（低）叶酸的培养基中培养后，在Xq27-28部位容易出现断裂或裂隙。 病人以男性多见，呈智力低下，孤僻、长脸、大耳、大睾丸、大生殖器、颌部突出等状；在女性症状较轻，约1/3表现为轻度智力障碍。,8,脆性X染色体是指在Xq2728带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构，由于这一细丝样部位容易发生断裂故称脆性部位。,9,FM
5、R1基因位于染色体Xq273区，长38 kb，由17个外显子组成。其5 端非翻译区包含一个CGG重复序列，后者上游250 bp处有一CpG岛。CGG重复序列具有多态性。 研究者根据CGG的重复次数将其分为4种基因型，即 正常型(CGG重复次数230)。 全突变者FMR1基因上游启动子区域的CpG 岛及附近的序列可发生甲基化，造成FMR1基因转录失活，其产物脆性X智力低下蛋白(fragileX mental retardation protein，FMRP)表达缺失，从而导致一系列的症状,10,核型:患者核型为：46， fraX(q27)Y。脆性X染色体 发生原因：一般认为男性患者的fraX来自
6、携带者母亲。女性由于有2条X染色体，故携带者女性不会发病，但实际上约有1/3女性携带者有轻度智力低下，这一事实可用Lyon的X染色体失活学说来解释。,11,FXS是一种单基因遗传性疾病 ，是由于Xq27.3的脆X智力低下1 (fragile X mental retardation 1 ,FMR1)基因突变导致其5端(CGG)n三核苷酸重复序列异常扩增，当扩增达到一定数目后便会出现该基因异常甲基化,使FMR1基因的转录功能降低,导致其编码的脆X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein ,FMRP) 减少,引起相应的症状。,12,遗传病理学FMR1基
7、因,FMR1（Fragile X Mental Retardation 1） 定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。,13,三种动态突变和非动态突变。 FMR-基因的前突变(premutation)：MR-基因(CGG)n 结构中n 拷贝数扩增至53230时，携带者虽然表型正常，但在传代过程中易发生进一步的扩增，使后代的CGG重复数大为增加，并有异常表型出现。智力水平正常。
8、 FMR-基因的全突变(full mutation)：前突变状态(CGG)53230次扩增至230次时，100%男性携带者表现为典型的脆性X 综合征，53%的女性携带者表现出轻重程度不等的智力低下，此时称为全突变。与智力低下直接相关。,14,FMR-基因的回复突变：处于前突变或全突变状态的FMR-基因的CGG结构在传代过程中其拷贝数目会发生一定范围的缩减，称为FMR-基因的回复突变。多发于父源性传递。 FMR - 1 基因的非动态突变：指 FM R - 1基因还可发生碱基置换和缺失型突变, 这些突变携带者和FMR - 1基因动态突变的临床表现相同, 但缺乏 X 位点脆性特征。,15,遗传病理学
9、FMRP蛋白,脆性X智力低下蛋白（FMRP） 它是一种RNA结合蛋白，其结构中含有结合RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段和细胞核定位讯号区段。FMRP能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。,16,遗传病理学,FMR1基因突变 FMRP不表达 FXS,17,遗传机制,细胞学特点,脆性X染色体（Fragile X ）,18,FXS的发现,19,遗传机制,分子机制,脆性x智力低下1基因 Fragile X Mental Retardation 1 Gene,FMR1 ge
10、ne,Xq27.3,细胞学特点,20,全突变 Full mutatin,前突变 Premutation,Nomal,n45,50n200,n200,21,2020/7/8,22,normal controls (N) premutation carriers (P) full mutation patient (F),2020/7/8,23,FMR1基因的结构,The FMR1gene, depicting the K-protein homology (KH) domains and the Arg-Gly-Gly triplet (RGG) box, involved in RNA bin
11、ding, the nuclear localization signal (NLS), transporting the protein into the nucleus, the nuclear export signal (NES; the consensus sequence LRLERLQID is indicated), exporting the protein from the nucleus, and coiled coil (CC) domains, involved in proteinprotein interactions. In addition, the I304
12、N missense mutation found in a single, most severely affected patient is indicated.* * R. Frank Kooy, Rob Willemsen and Ben A. Oostra， MOLECULAR MEDICINE TODAY, MAY 2000 (VOL. 6),2020/7/8,24,*Kenneson A , Warren ST. Semin Reprod Med , 2001 ,19 (2) and Monnier - Barbarino P , Forges T. J Gynecol Obst
13、et Biol Reprod ( Paris) , 2002 ,31(4),前突变： 一般前突变携带者不出现症状，但最近研究表明，女性携带者可能出现卵巢功能可能不正常，携带者女性有较高的出生双生子倾向,也可能有早熟卵巢衰竭( POF) 和过早绝经*。,2020/7/8,25,95以上的脆性X综合征发病的分子遗传学基础是FMR1基因(CGG)n结构扩增的动态突变。 5以下是由于FMR1基因的错义突变和缺失型突变影响了FMRP的正常结构导致的。,遗传病理学嵌合体,15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象： 大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合 甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合,26,詹建英，
14、赵正言.脆X综合征的分子基础及其认知研究进展.国外医学儿科学分册，2007，32（2）：111-112 Comish K，et alDo woman with fragile X syndrome have problems in switching attention ：Preliminary findings from ERP and fMRIBrain corgni，2008，54(3)：235-239,研究发现FMRP广泛分布在神经元及树突，调节蛋白质的合成，影响突触发育和脑的可塑性，被认为是学习与记忆的关键分子。 FXS具有独特的行为认知表型。 因此对FMR蛋白功能及FXS认知等脑功
15、能的研究有望进一步认识本病，改进治疗和教育方式，并有望揭示人类认知的奥秘。,参考文献：,研究进展,27,临床特征FXS（1）,智力障碍 男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关 约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活所致。,28,临床特征FXS（2）,特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大 巨睾 青春期后表现明显,29,临床表现：主要表现为中度至重度的智力低下，语言障碍，算术能力差，性格孤僻，
16、伴有特殊面容:长脸、方额、前额突出、大耳朵、高腭弓、嘴大唇厚、上门齿长、下颌大并前突、巩膜呈淡蓝色，青春期后男性患者可见明显大于正常的睾丸。无论男女患者，身高和上肢长度均比正常值低，且手指关节的活动度明显增加。指纹中桡侧箕、斗形纹和弓形纹的频率增加，常有通贯手。此外，患者还会出现胆怯、忧郁、行为被动、有精神病倾向，部分患者有多动症。,30,2020/7/8,31,女性患者： 由于女性有两条X染色体，异常X染色体随机失活，故其智力低下程度较轻，多有行为及情感异常，体征亦不如男性患者明显。,临床特征FXS（3）,语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。,32,行为异常 可分为截然不同的两类：
