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1、.,TSH参考范围的确定及其临床意义,.,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,.,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,.,人类TSH为一种糖蛋白，含210个氨基酸，由和两个亚单位组成；糖类约占整个分子的15 亚单位：92个氨基酸，与LH和HCG的亚单位相同。 亚单位的基因位于第6号染色体 亚单位：118个氨基酸，提供了TSH的特异性。与亚单位以非共价键连接才具有生物活性。 亚单位的基因位于
2、第1号染色体,TSH的结构,.,不同种属动物亚单位的基因结构相同 不同种属动物亚单位的基因结构不同 人类和大鼠的基因有3个外显子 小鼠则附加1个5不能翻译的外显子 糖基化是TSH具有生物活性所必须的 TRH刺激TSH产生，T3抑制TSH的产生。 T3是通过与TSH细胞核的T3受体结合，发挥抑制作用。 T4在下丘脑和垂体需要转换为T3后再发挥抑制作用。,TSH的结构,.,腺垂体分泌TSH 一方面受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)的促进性影响， 另方面又受到T3、T4反馈性的抑制性影响，二者互相拮抗，它们组成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,.,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清T
3、SH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,.,第一代：放射免疫分析方法(Radioimmunoassay, RIA),同位素标记抗原 未标记抗原,TSH特异性抗体,（待测抗原TSH ）,竞争结合,（定量的）,1965年，Robert Utiger 创立,.,第二代：免疫放射分析方法 (Immuno-metric assay, IMA，免疫分析方法） 标记物为同位素，所以称为IRMA,固相吸附抗体,待测抗原(TSH),同位素标记抗体,双位点夹心,80年代创立，也称为夹心法、非竞争法、 双抗体标记法，抗体为单克隆抗体,.,第三代 免疫分析方法 化学发
4、光免疫分析技术 (Immuno-metric assay, IMA) 非同位素标记（ICMA,IEMA,IFMA,IBMA),固相吸附抗体,待测抗原(TSH),化学发光物质 标记抗体,双位点夹心,非同位素标记使敏感性升高,.,化学发光免疫分析分类,化学发光免疫分析分类： 直接标记发光物质的免疫分析 酶催化化学发光免疫分析 电化学发光免疫分析( ECLIA) IMMULITE 全自动CLIA 系统: 可检测项目有心脏病、甲状腺功能、性腺激素、传染病、药物、血清学、血液病、成瘾药物、糖尿病、过敏检测和肿瘤标志物 国内的化学发光免疫分析检测系统虽然价格较国外产品便宜很多，但其检测的灵敏度和可靠性，还
5、有待进一提高。,.,TSH 测定方法的更新换代,第四代：时间分辨免疫荧光法（TRIFA)，灵敏度0.001Miu / L.,.,TSH 测定方法各代对比,.,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,.,Luca P,et al. JCEM,1995,TSH每日分泌节律,.,Clin Endocrinol (Oxf). 1997 May;46(5):587-98.,TSH季节分泌节律,.,性别和年龄对TSH的影响,JCEM,2002. 87(2) 489-499,有危险因素的女性,有危险因素的男性
6、”,在正常值范围的女性,在正常值范围的男性,“排除了甲状腺结节和服用甲状腺药物的人群”,年龄分组,.,种族对TSH的影响,NHANES-III 数据分析表明： TSH 的均数 高加索人 1.40mIU/L 非裔美国人 1.18mIU/L,J Clin Endocrinol Metab 87:489.,.,中国医科大学IITD项目组TSH参考范围研究,Guan H, et al. Clin Endocrinol, 2008.,.,中国医科大学TSH参考范围研究 n = 5348, M : F = 1:1.64,按年龄、性别分层后TSH水平折线图,*,.,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常
7、参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠对TSH的影响,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,妊娠早期TSH下降,.,P1 根据妊娠特异性的参考值 ；P2 根据非妊娠特异性的参考值,不同TSH参考值对妊娠期亚临床甲减诊断的影响 妊娠16周以前亚临床甲减的漏诊率降低,陈彦彦等，中华内分泌代谢杂志，2008.,孕周,甲减发生的比率,.,碘摄入量对TSH的影响,Guan H, et al. Clin Endocrinol, 2008.,.,病理因素对TSH的影响,甲状腺疾病家族史 药物性（类固醇、多巴胺、碘、胺碘酮等） 自身免疫性甲状腺疾
8、病（显性和隐性） 亚急性甲状腺炎恢复期 其他甲状腺疾病（如甲状腺肿等） 非甲状腺的疾病（其他自身免疫性疾病、严重疾患等） 异质性的抗体存在 生物源性TSH分泌、TSH抵抗综合征 甲状腺素抵抗 产生TSH的垂体瘤,.,甲状腺疾病家族史、甲状腺肿和用药对TSH的影响,红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围,Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.,.,甲状腺自身抗体对TSH的影响,红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围,Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.,.,NRG-1：所有人群中除外有甲状腺疾病病史者 NRG-2：NRG1组人
9、群中除外抗体阳性者 NRG-3：NRG2组人群中除外超声异常者,Hanford研究J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,甲状腺病史、抗体和超声异常对TSH的影响,.,影响TSH水平的因素 小结,.,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,.,TSH参考值范围应该选择至少120名经严格筛选的甲状腺功能正常的志愿者，测得的TSH经对数转换后计算的95可信区间 正常志愿者必须符合： - 无可检出的甲状腺自身抗体，TPOAb或TgAb - 无甲状腺功能异常病史和家
10、族史 - 无可见的或可触及的甲状腺肿 - 无甲状腺用药史（除外雌激素）,美国国家临床生化协会(NACB)指南,.,TSH水平的性别、年龄和种族相关性差异，但在临床实践中并不需要将参考值范围根据这些因素进行校正 血浆TSH水平呈现昼夜变异，峰值出现在夜间，而大约为峰值50的谷值则出现在10:00-16:00之间，这种生物学上的变异并不影响对检测结果的诊断判读，因为临床上大多数门诊患者的TSH检测均在08:00-18:00之间进行，并且用于建立TSH参考值范围的样本也在这段时间收集 各实验室应当建立自己的参考值范围,美国国家临床生化协会指南,.,NACB（临床生化协会）标准对TSH水平影响因素的控
11、制,.,几项根据NACB标准制定TSH参考范围的研究,.,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,.,人群中TSH水平为非正态分布，高值方向的“长尾”可能是隐匿的甲状腺疾病患者所致 “参考范围”内的TSH与甲状腺疾病进展存在相关关系 “参考范围”内的TSH与心血管疾病发生的危险因素存在相关关系,缩窄TSH参考范围的理由,.,Hanford甲状腺疾病研究队列显示，即使在没有证据显示甲状腺疾病、没有甲状腺疾病的家族史、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺药物治疗史，并且甲状腺超声正常的人群中，TSH分布的“
12、长尾”仍然存在，对数转换后呈正态分布,J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH分布呈现长尾现象,.,Hanford甲状腺疾病研究队列中，人群TSH水平分布及对应TSH分组中的TPOAb阳性率，提示TSH分布“长尾”与TPOAb阳性率增加相关,Hamilton，J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH长尾现象与TPOAb的阳性率增加相关,.,对象：1700名TSH在参考范围、甲功正常的个体 TSH2mIU/L进展为显性甲减的发生率每年2%， 如果基础甲状腺抗体阳性，其发生率每年4% 初访时TSH升高或者甲状腺
13、抗体阳性，甲减的发生率增加8倍；如果两者都存在，甲减的发生率高达40倍,英国 Whickham 20年随访研究,Clin Endocrinol(Oxf) 43:5568,.,对象：2727名TSH在参考范围(0.3-4.8 mIU/L)内的个体 结论：TSH 1.0-1.9mIU/L的个体，5年后发生甲状腺功能异常的几率最低(安全范围！）,中国医科大学IITD 5年随访研究,Clin Endocrinol(Oxf) 69:136,.,Guan HX: Clin Endocrinol(Oxf) 69:136，2008,发病趋势 显著改变,发病趋势 显著改变,.,TSH与血脂,Michalopou
14、lou：血清总胆固醇平均水平 在TSH 2.0-4.0mIU/L(高水平组)并且甲状腺自身抗体阳性组比TSH在0.4-1.99mIU/L(低水平组)并且抗体阴性组高 Tromso：5143名研究对象的结果表明血清TSH与血清总胆固醇和低密度脂蛋白呈明显正相关 Asvold：对30,656名没有甲状腺疾病的个体进行了TSH在正常范围与血脂关系的横断面研究，结果提示随着TSH的升高，TC、LDL-C、TG升高，而HDL-C下降,Eur J Endocrinol 138:141145 J Intern Med 260:5361 Eur J Endocrinol 156:181186,血清TSH水平与
15、血清TC和LDL-C呈明显正相关,.,甲减患者TSH值增加，总胆固醇显著升高,Gay J. Canaris, The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med. 2000;160:526-534,即使是亚甲减，其血脂水平显著高于甲功正常者,亚甲减,.,正常TSH范围内非高密度脂蛋白随TSH增加而显著升高,Bjrn O Asvold. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a pop
16、ulation-based study. The HUNT Study. European Journal of Endocrinology (2007) 156 181186,.,Tromso： TSH在参考范围内(0.2-4.0mIU/L)与收缩压和舒张压存在正相关(n=5872) Busselton： TSH在2.0-4.0mIU/L与0.4-2.0mIU/L时，平均收缩压、舒张压和高血压的患病率没有区别(n=2033) TSH 3.0-3.5mIU/L与0.5-0.99mIU/L组相比，高血压患病率的OR值在男性中为1.98，在女性中为1.23(n=30728) TSH在2.0-4.0mIU/L范围的个体的肱动脉内皮舒张功能比TSH在0.4-2.0mIU/L的功能差,TSH与血压,J HumHypertens 20:932936 Clin Endocrinol (Oxf)65:486491 J Clin Endocrinol Metab 92:841845 Thyroid 7:4114
