新药研发实例分析11219程鲁榕课件演示教学

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1、,新药研发立项 与注册申报问题浅析 （中药、化药） （仅代表个人观点） 程鲁榕,一、新药研发立项概述 二、研发与申报实例浅析 三、小结,主要内容,一、新药研发立项概述 - 新药定义 - 研发风险 - 研发风险规避,主要内容,药品注册管理办法2007年 第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,新药定义,新药研发挑战 技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高,疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 5086 期临床： 30% 期临床： 33% 期临床： 30% IV期、

2、上市后： ？,失败原因分析,据统计仅5% 化合物通过初筛进入IND 其中 2%上市 失败原因 动物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人体ADR： 10 % 药代： 39 %（已明显降低） - 生物利用度 - 关联靶器官 - 代谢产物,研发风险,强化审批力度 2008年:受理注册3413件 与2006、2007年比：下降75%、18% 仿制药、简单改剂型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析,中国新药杂志 2009, 18 (7),创新化学药品 146个(2006.1- 2008.12) 国产：85个54个会后发补（6

3、3.5%） 药学：31个(57%) 药效：24个(44%) 药代：27个(50%) 非临床或临床安全性:38个(70%) 临床试验方案:24个(44%) 杨志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),规避研发风险 提高研发效率,熟悉法律法规 了解技术要求 论证新药立项 规划药物研发 分析阶段研究 检验研发目标,研发关注,药学,药理毒理,临床,立研环节,研究基础 研究支持 目标定位,新药立项关注 临床病例 - 选择难易 疾病周期 - 药物特点 评价指标 - 难易程度 临床研究 - 风险

4、环节,关注立项背景调研 - 与研究药物相关背景 如结构/组分，物理化学特性 同类药物结构/组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献 - 上市情况（安全、有效） - 重要ADR：最新报道 说明书修改,关注 -研发立项背景调研 SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险 SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险利弊,立项关注 - 背景调研 SFDA 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂 （2000-2010

5、年） - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂） 同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。 与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论 SFDA 2011年 国食药监安201155号- 关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年） 存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命,有效性评价 - 适应证/功能主治支持力度不足 安全性评价 - 难以保证临床用药人群安全性 潜在严重的、不可接受的后果 综合评价 - 与已上市品种比较无明显优势 （安全性、有效性、顺应性）,常见研发问题,二、研发与申报实例浅析 -

6、新化学结构/有效成分 - 新有效部位（中药） - 新剂型 - 新复方制剂 - 新适应证/功能主治,重点内容,新的化学结构/有效成分 - 全新结构/成分/组分 - 结构改造/组分优化 （中药、化药）,重点介绍 -1,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药1,- 长期毒性结合毒代动力学

7、- 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。,化药1,- 由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料2325。 - 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变

8、，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料2325。 - 新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量和周期,化药1,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文

9、献资料。 + 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 + 25、致癌试验资料及文献资料。 + 26、依赖性试验资料及文献资料。 +,化药1,注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 药理: 药效、药代 毒理: 急毒、一般药理、长毒 遗传、生殖、致癌等,中药1,当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌

10、性试验资料。 如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。,中药1,创新药研发常见问题 - 各个专业研究之间的关联影响 - 整体计划欠缺，盲目开展研究 - 前期论证不充分，目标定位不清 - 试验研究不全面，依据不充分 - 缺乏阶段性中期评估，延误时机 - 忽视各学科试验的综合利弊评价,试验间的关联性 -研究的先后关联 -数据的借鉴关联 -评价的依存关联,含多个手性中心 - 光学异构体研究？ 合成过程中如何控制光学异构体？ 光学异构体的确证和检查？ 评价： 现资料无法支持对本品光学异

11、构体和光学纯度的评价,- 各个专业研究之间的关联影响,质量研究 例1：未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究 稳定性研究 例2：考察项目不全，缺乏澄明度、无菌保证、有关物质等检查,- 各个专业研究之间的关联影响,原料药质量标准 具有遗传毒性杂质A、B 对遗传毒性杂质的限度 制定的限度：10ppm 评价：高于欧盟制定的限度 补充：毒理学研究相关资料,- 各个专业研究之间的关联影响,创新药 新型分子结构： 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 - 结构特征确认？ - 有效控制质量指标 ？ - 安全、有效研究与评价 ？,- 整体计划欠缺

12、，盲目开展研究,创新药 - 长毒试验方案 ？ 问题： 适应证 ？ 药效剂量 ？ 用药人群 ？,- 整体计划欠缺，盲目开展研究,XXX 抗肿瘤药 动物药效 临床针对性：治疗/辅助治疗/改善症状？ 模型选择？ 指标选择？ 作用机制：与已有的同类作用机制比较特点? 进行临床研究的有效性支持 ？,- 前期论证不充分，目标定位不清,- 缺乏阶段性中期评估，延误时机,XXX 适应证:治疗慢性疾病 动物试验: 药效与毒性剂量接近 适应证调整？ - 疑难、危重疾病 - 用药周期短 试验剂量调整？ - 剂量设置是否适当 ？ - 药效剂量重新调整 ？ 制剂调整 ？ 多次使用有明显的局部刺激性,沙立度胺(反应停)

13、上世纪50年代德国研制 - 用于早孕反应 致畸及周围神经疾病 FDA 1998年批准上市 - 用于麻风病 近年：抗炎、免疫调节及抗血管生成作用 多发性骨髓瘤 恶性间皮瘤 AIDS相关的卡伯氏肉瘤等,XXX 注射液 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,- 试验研究不全面，依据不充分,XXX 抗结核药 用药人群: 生育期及围产哺乳期者? - I- III段试验 临床反复使用? - 非啮齿类动物9个月长毒 40%的药物去向不明 -

14、 提供对代谢产物的初步研究,- 试验研究不全面，依据不充分,XXX注射液 适应证: 治疗肝癌 药效学：S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低 肿癌评价指标少 -抑瘤作用？裸鼠试验？ 问题： 药效支持肝癌治疗的依据不充分 药效与中毒剂量接近 重要组织器官的毒性：CNS,- 忽视各学科试验的综合利弊评价,背景提示: 过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR )类药- 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性 - 长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性 - 潜在风险:补充动物致癌性试验 PPAR类药物 - 临床治疗并非唯一不能替代 - 与现有药物比不占绝对优势,- 忽视各学科试验的综合利弊评价,新的有

15、效部位 （中药 ）,重点介绍 - 2,注册分类5 （中药 ） 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒,注册分类5 （中药 ） 除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料： 申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。,常见问题 - 前期论证不充分，类别定位不清 - 试验研究的依据不充分 - 忽视利弊的权衡,XXX 单一药材：有效部位 问题： 申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量 50% 新的有效部位？,- 前期论证不充分，类别定位不清,XXX止咳合剂 有效部位：皂苷、黄酮、多糖 资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的止咳适应证 资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？ 有效部位含量低于50% 评价：不符合注册分类5,- 前期论证不充分，类别定位不清,XXX 药效学：试验项目较少，试验2个剂量组 、动物数均不符合要求 一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量组）均不符合要