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1、经典CCB 地尔硫卓临床应用新思维,地尔硫卓的发展沿革及特点 高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用 ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用 地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位,内 容 提 要,1968年,1974年,1989年,1996年,NORDIL STUDY,2000年,DILTAZIM 合心爽,心血管疾病治疗领域的里程碑 合贝爽,地尔硫卓 实验室研究,地尔硫卓片剂 日本上市,地尔硫卓 注射剂 日本上市,地尔硫卓 缓释胶囊 日本上市,北欧地尔硫卓 临床研究 发表,地尔硫卓在中国 10年大事记,2000年01月 合贝爽缓释胶囊中国上市，同年8月第10届 ESC 会议公布 NORDIL
2、研究结果，The Lancet杂志发表 2001年03月 NORDIL 研究者来华，中国巡回演讲 2002年06月 NORDIL 研究亚组结果发表，同年10月在长城会上发布 2005年12月 合贝爽注射剂、合贝爽缓释胶囊进入中国高血压指南 2006年11月 合贝爽注射剂在ACC/AHAAMI/ACS治疗指南取得IB 推荐 2007年01月 美国ADA指南推荐合贝爽具非压力依赖的肾脏保护作用 2008年06月 合贝爽 “冠脉搭桥围术期应用” 中华外科杂志 发表 2009年10月 中国高血压指南2009基层版推荐合贝爽缓释胶囊 2010年08月 ESC公布最新AF指南合贝爽注射剂获室率控制IA类推
3、荐 2010年12月 中国高血压指南2010中，合贝爽注射剂、合贝爽缓释 胶囊再次获得推荐,5,钙拮抗剂（CCB）的分类,地尔硫卓作用于电压依赖性钙通道，对高频除极的细胞更加有效，钙通道开放越频繁，药物的阻滞作用就越强，反之则弱 更加有效治疗急症高血压、冠心病和快速房颤/室上速,对于正常血压和心率只是略有降低，极少导致心动过缓,地尔硫卓作用于 L型钙离子通道，1亚单位： Ca+参与血管平滑肌细胞、自律细胞、腺体细胞、血细胞、神经细胞突触释放递质等生理活动，各类钙拮抗剂结构不同，其选择性不同。 Ref：第七版内科学125(4):1148-54.,心率 ( 次/分 ),65,65-74,75-84
4、,85+,冠心病死亡,心血管死亡,全因死亡,60,50,40,30,20,10,0,n=4530例,Framingham研究,13,高血压患者死亡率随心率增快而升高,Okin PM, et al. Eur Heart J. 2010;31(18):2271-9.,89%,存在风险数量,心率 84,心血管死亡率与HR的关系,1873,心率 84,1187,960,7315,7921,8083,965,7919,931,7768,890,7629,367,3325,心率 84,全因死亡率与HR的关系,1873,心率 84,1187,974,7315,7921,7913,974,7913,941,7
5、759,893,7628,367,3225,月,14,冠心病心血管事件发生率随心率增快而升高,Ho JE, et al, Am J Cardiol. 2010 Apr 1;105(7):905-11.,不稳定心绞痛：ACC/AHA AMI/ACS指南已接受-受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或 -受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）。 高血压：中国高血压指南2010、2013ESH/ESC高血压治疗指南。 室上性心动过速/房颤：心律失常专家共识 2013,最佳适应证,地尔硫卓的发展沿革及特点 高血压治疗新理念与地尔硫卓的临床应用 ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用 地尔硫卓
6、在阵发性室上速/房颤治疗中的地位,内 容 提 要,ESC欧洲高血压指南,2009ESC指南再评价,2010版中国高血压防治指南,2012KDIGO：CKD血压管理指南,2012加拿大指南,ESH/ESC高血压指南2013 JNC8？,为了优化血压管理，近年来各国指南推陈出新,2011NICE高血压指南,2013ADA糖尿病指南,聚焦指南更新：什么是新的和重要的？,1,动态血压和家庭自测血压引入到高血压的诊断中,2,3,优化血压管理的治疗策略：全面心血管风险管理 （高质量达标+综合干预）,某些特殊人群血压目标值的调整,中国高血压防治指南2010 ESH/ESC高血压防治指南2013 美国 JNC
7、 8 中CCB的地位? 各类指南 特别是中国指南推荐 高血压患者采取CCB 为基础的降压治疗,CCB是当代中国应用较广泛的降压药物,中国高血压指南2010修订版,CCB拥有最多的推荐联合!,钙拮抗剂在联合治疗的优势, 高钠摄入不大影响降压疗效 嗜酒患者有显著的降压作用 适用于并有多种代谢异常的人群 肾功能受损者仍可应用 可安全应用于心衰患者 禁忌症极少,适用于广泛的人群、禁忌症最少，特别适合作为联合用药的基础,心 保护心肌，减少心肌缺血 对冠脉直接作用 扩张冠状动脉 对心肌细胞直接作用增加心内膜下心肌血流量 降低心肌耗氧量降低心率和心肌收缩力 脑 减少房颤，降低卒中发生 肾 增加肾血流，不增加
8、囊内压,地尔硫卓用于高血压的优势,Day 14,Day 7,Day 1,Mth 1,Mth 2,Mth 4,Mth 6,Yr 1,Yr 1.5,Yr 2,Yr 2.5,Yr 3,Yr 3.5,Yr 4,Yr 5,安慰剂,地尔硫卓 180-360mg,阻滞剂或噻嗪类利尿剂,地尔硫卓+ACEI,地尔硫卓+ ACEI+阻滞剂或利尿剂,地尔硫卓+ 其他组合（除其它钙拮抗剂）,阻滞剂+利尿剂,阻滞剂+利尿剂+ACEI或阻滞剂,其他组合（除其它钙拮抗剂）,10916 随机分组,5443 有效数据,5386 有效数据,Lancet 2000; 356: 359-65,NORDIL 研究（The Nordic
9、 Diltiazem Study） : 设计 356: 359-65,Nordil 研究终点事件发生率（10881例）,4,5,1,0,0,1,2,3,4,5,Years,%,Patients with event,Conventional,Diltiazem,2,3,P=0.04,Lancet 2000; 356: 359-65,RRR 20%,Nordil 研究地尔硫卓减少脑卒中发生率（10881例）,2011年7月中华心血管病杂志刊登中国高血压防治指南2010修订版,地尔硫卓降压起效快速、持续时间适中，降压平 稳，无降压效果波动或残留,地尔硫卓的发展沿革及特点 高血压治疗新理念与地尔硫卓
10、的临床应用 ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用 地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位,内 容 提 要,冠状动脉内不稳定粥样硬化斑块的炎症反应、斑块破裂（表面破损、裂纹、出血）、血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全阻塞，临床表现可为 不稳定型心绞痛 急性非ST抬高心肌梗死 急性ST抬高心肌梗死,急性冠脉综合征(ACS),Non ST Elevation,ST Elevation,急性冠脉综合征,CCB在NSTE-ACS抗心肌缺血的地位,对硝酸酯和阻断剂不能耐受或疗效不佳时可选用钙拮抗剂 可以在硝酸酯和阻断剂基础上加用钙拮抗剂 具有降低心率作用的非二氢吡啶类CCB（地尔硫卓或维拉帕米）可用于阻
11、断剂禁忌者 短效二氢吡啶类药物禁用 非二氢吡啶类CCB对心脏收缩和传导有抑制作用，与阻断剂合用时应慎重,中华心血管杂志2012；40（5）：353-367,增加心肌供血供氧 扩张冠脉，增加冠脉血流 解除冠状动脉痉挛 增加心内、心外膜下心肌血流比值,Ref: Clin.Cardiol.28,343-348( March 11,2005 ),药物治疗,血运重建,降低心肌耗氧 降低血压，减轻心脏后负荷 通过减慢心率及其负性肌力作用使心肌做功减少 轻度抑制交感神经活性,心肌的氧供和氧耗,地尔硫卓抗心肌缺血双重作用机制,减慢心率、延长心脏舒张的时间，给容易缺血的心内膜心肌层供血。,心脏收缩时，因为心脏收
12、缩所引起的心脏内压力压抑心内膜心肌层内的冠状动脉， 所以 冠脉的血流会暂时逆流或减少。心脏舒张时，心脏内压力减少而冠脉内的血流量不变。,Muramatsu J, et al: Mebio 7 : 37, 1990,地尔硫卓减慢心率 延长心脏舒张的时间 增加心内膜心肌层内的血流 改善缺血性心脏病,心内膜心肌层,心脏舒张期的心内膜血流,DUAP Diltiazem for Unstable Angina Pectoris,Ref：中华心血管病杂志2005年3月第33第3期,*p0.05 +p0.01 #p0.001,目的：评价静脉地尔硫卓对UAP有效性和安全性 方法：21家医院 UAP患者213例
13、，多中心开放与硝酸甘油平行对照 终点：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、急诊PTCA/CABG 追踪：27个月 研究者：胡大一等,结论： 合贝爽是治疗不稳定心绞痛的一线乃至 首选用药 合贝爽治疗不稳定心绞痛安全有效 与NTG比较，合贝爽更有效控制难治性 心绞痛 合贝爽在治疗剂量下, 副作用发生率低,ACS存在种族差异，数据显示东亚日本、韩国人比西方人发病率高。 东亚日本心绞痛患者中40%为冠脉痉挛性心绞痛，且此类患者冠脉非痉挛部位紧张度也增加。 大部分临床患者具有较严重心绞痛，心电图有ST抬高，但一过性恢复正常，冠脉造影基本正常。 少数患者发生持续性胸痛和急性心梗心电图表现，但冠脉造影正常，为
14、严重、持续的冠脉痉挛所致。,国际心血管病杂志2010年1月第37卷第1期,冠脉痉挛的诊断,钙离子拮抗剂是血管痉挛性心绞痛首选用药，通常剂量下使用安全，无副作用,2008年日本冠脉痉挛性心绞痛诊疗指南,2011年8月ESC非ST段抬高型ACS指南更新,钙离子拮抗剂作为IB类推荐,除外左心功能不全的证据或其他禁忌症 对于持续或反复发作的缺血； -受体阻滞剂有禁忌的NSTE-ACS（不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死）患者初始治疗应该给予非二氢吡啶类钙通道阻断剂（如地尔硫卓）（证据级别IB）；,2011ACCF/AHA 不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南,指南更新： 两类 NSTE-ACS
15、 患者初始治疗应用地尔硫卓,非二氢吡啶类钙离子拮抗剂地尔硫卓在UA患者中应用是以控制心肌缺血的发作为主要目的； 地尔硫卓有减慢心率、降低心肌收缩力的作用 ，可与硝酸酯类合用，亦可与-受体阻滞剂合用，但与后者合用时需密切注意心率和心功能变化，对已有窦性心动过缓和左心功能不全的患者，应禁用； 对于严重UA患者常需联合应用硝酸酯类、-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂 （如地尔硫卓）； 对于一些心绞痛反复发作，静脉滴注硝酸甘油不能控制的患者，可用地尔硫卓静脉滴注。,2007中国不稳定性心绞痛诊断和治疗指南,UAP方面：地尔硫卓治疗 UAP 中国指南地位,地尔硫卓的发展沿革及特点 高血压治疗新理念与地尔
16、硫卓的临床应用 ACS治疗新理念与地尔硫卓的临床应用 地尔硫卓在阵发性室上速/房颤治疗中的地位,内 容 提 要,ACC/AHA/ESC2006年房颤指南指出，钙通道阻滞剂是唯一被证明能够改善生活质量和运动耐量的房颤治疗药物，其中地尔硫卓为IB类推荐。地尔硫卓起效迅速，对于应激或运动时心室率控制优于地高辛，特别适宜于初发房颤心室率的控制。对于有阻塞性肺病或支气管哮喘的患者，选用钙通道阻滞剂较选用受体阻滞剂更为合理。,首都医科大学北京安贞医院 马长生 教授,China Medical Tribune.2008.6.19,ACC/AHA/ESC2006年房颤指南,ESC2010房颤指南急性控制心室率,I类适应症： 急性房颤不伴有预激，推荐使用静脉-阻滞剂，非二氢吡啶类钙拮抗剂减慢心室率（A） 在心衰或低血压合并房颤的患者推荐静脉使用地高辛和胺碘酮控制心室率（B）
