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1、原料药的生产质量管理和检查翁吉安概述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。无菌原料药和注射用原料药无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。注射用原料药不一定是无菌原料药。原料药的生产过程包括下面几种类型：1、化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。2、提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。3、发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。4、上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体激素等。原料
2、药与制剂的区别相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，1具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。原料药与制剂的区别原料药的工艺复杂、多样，一些工艺过程很长，如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。原料药的生
3、产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。原料药质量的关键因素影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉2污染。要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。机构、人员与卫生基本要求与制剂
4、相同。但原料药生产与制剂生产有很大不同，对人员的要求也有所不同。从事原料药生产的人员应接受原料要生产特定操作的有关知识培训，主要是指专业的化工知识和安全环保知识。无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。特殊岗位人员，必须强制性地取得监管部门颁布的特殊培训上岗证方可上岗（如生产安全监管部门）。机构人员与卫生的检查检查员一般会看重检查：1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是否足够。2、无菌操作人员是否理解无菌区域和洁净级别的区别，是否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训。33、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标识标明有效期；4、无菌操作区关键设备
5、表面微生物污染情况，人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据；5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。厂房与设施原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大限度低减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放
6、物料。厂房与设施原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题。原料药4精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境考虑与制剂生产环境相一致。厂房与设施在设计、建造、升级改造和运行时应考虑下列要求：原料药的预定用途；厂房设施的用途；对工艺的理解；原料药的特征研究；识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数；潜在的污染；防护级别；GMP适用于原料药生产的起始点；原料药的预定用途。厂房与设施对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、
7、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。厂房与设施易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符5合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。厂房和设施无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打
8、粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。水系统在中国，非无菌原料药的非精制阶段生产用水应至少符合中国饮用水的国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准，精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。除了符合法规中关于工艺用水的强制性规定外，企业应能证明，原料药生产中使用的水适合预定的用途和工艺的要求。6水系统水的适宜性取决于原料药的生产阶段、原料药相关制剂的作用途径（如注射、口服、外用等）和原料药的性质。应当有数据证明工艺用水对产品质量没有负面影响。如果饮用水尚不能满足原料药非精制阶段的工艺要求，而需要更高的化学和/或微生物学水质指标时，应制定合适的理化特性、微生物总数、有害生
9、物和/或内毒素质量标准。去离子水是原料药生产中常用的一种工艺用水。去离子水的生产工艺一般能对水中的离子进行有效控制。当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应作细菌总数、控制菌和内毒素的监测和控制。空调净化系统有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，例如将洁净走廊的压差设计得比功能间都要低，希望所有功能间（不论是否生产同一品种）产生的粉尘等污染物都跑到洁净走廊里去，然后经排风直接排掉（或者更糟糕的是经回风循环到空调系统中去）。这种设计增加了粉尘等污染物扩散的机会和产品交叉污染的风险。原料药企业空调净化系统气流方向设计的基本原则是防止
10、有暴露操作功能间的粉尘等污染物扩散到其他区域，交叉7污染其他功能间，一般情况下洁净走廊应该是最干净（压强最高）的区域，能有效控制功能间产生的交叉污染风险。洁净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压；工具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。特殊情况下，如果有必要采用其他的气流方向组织原则，应有科学合理的解释和证明。粉尘应朝一个方向进行收集，并有适当除尘过滤，以控制污染风险。除尘装置的设计应综合考虑气流方向和压差的要求，应通过适当措施避免局部除尘装置运行时破坏洁净室压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对外部环境形成相对负压的情况。厂房与设施的检查检查员在检查原料药厂房设施时，一般会着
11、重检查防止污染的设施是否合适和到位。精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用：原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。8厂房与设施的检查对于无菌原料药的检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施；3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向。4
12、、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间；相关检测指标是否设置警戒限和行动限；注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤是否定期做完整性试验和定期更换；6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开；7、传送带是否在符合洁净级别的区域之间穿过；8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层流保护或密闭保护；9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置；11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。9设备原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄壁的设备。在这些设备中反应罐与储罐占了很大的比例。其它设备大多是分离与输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体，加热等。常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。由于物料性质的约束，设备的材质多种多样，如不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等。设备设备运行所需的任何物料，如洗涤剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，应尽可能使用食用级的洗涤剂和油类。原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备
