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1、内部培训资料,化学药物残留溶剂研究的探讨,1,2020/4/8,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,目录,2,2020/4/8,残留溶剂的概述,3,2020/7/3,ICH关于残留溶剂的定义药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产工艺中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。它们在实际的生产工艺中未能被完全去除。由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶剂应尽可能除去，以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。,简述,4,2020/7/3,残留溶剂的确立,5,2020/7/3,残留溶剂的研究对象从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研
2、究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，故在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。,6,2020/7/3,确定残留溶剂时需要考虑的问题,原料药中有机残留溶剂与其制备工艺密切相关，同时也需要结合其制剂的临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。,7,2020/7/3,原料药制备工艺,A合成路线,B后续溶剂的影响,C中间体的影响,8,2020/7/3,制剂及其临床应用特点,9,2020/7/3,残留溶剂分类及研究原则,10,2020/7/
3、3,药品中的残留溶剂-在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。药品中残留溶剂的种类：69种分类：按照对人体和环境的危害程度分为4类,ICH制定的溶剂残留指导原则,11,2020/7/3,12,2020/7/3,13,2020/7/3,残留溶剂各标准比较,14,2020/7/3,USP、BP、EP、JP、ChP.现行标准比较,Usp32中的收载残留溶剂，讲述残留溶剂的分类、限度的描述、分析过程、限度以及分析控制方法，分析方法上，将残留溶剂一类和二类分成一组，三类单独一组。其中一类和二类又分成水溶性的、水不溶性的和高沸点的三种，采用三种不同的分析方法；三类
4、溶剂则采用干燥失重法。其他基本上同ICH的基本要求。BP中的残留溶剂基本上同EP，分析方法采用的两种不同的分析体系，即分析一类溶剂采用方法A，二类采用方法B（方法A、B均为顶空进样，程序升温，毛细管柱，FID)，供试品也分成三种类型：水溶性的、水不溶性的和高沸点的三种，其他基本上同ICH的基本要求。JP与ICH一致。ChP.（2015）与ChP.（2010）相比较，并无新的修订。,15,2020/7/3,溶剂残留分析方法的选择与建立,16,2020/7/3,残留溶剂分析方法,17,2020/7/3,进样方式,固相微萃取,检测器,色谱柱,直接进样,顶空进样,填充柱,毛细管柱,FID,ECD,静态
5、顶空,动态顶空,气相色谱法,TCD、FPD、NPD等,溶媒,18,2020/7/3,直接进样气相色谱法优点：方法比较简单、可靠，仅需要是自动进样器，不需要其他装置缺点：样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气相色谱中，污染进样口、色谱柱，缩短色谱柱使用寿命；样品基质同时被注入到气相色谱中，在下一次进样前必须使用较高的柱温把这些物质从色谱柱中赶出来，延长了整个分析过程的时间顶空（静态顶空）优点：简便、干净、快速、不需要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化，药品本身不进入气相色谱，只有易挥发性的残留溶剂等杂质进入气相色谱进行分析缺点：灵敏度稍低，受多种因素影响（溶剂体系、基质效应等）,三
6、种气相色谱法的比较,19,2020/7/3,顶空（动态顶空）用流动的气体将样品中的挥发性成分“吹扫”出来，再用一个捕集器吸附吹扫出来的物质，然后经热解析将样品送入气相色谱仪进行分析优点：灵敏度高，比静态顶空至少高1000倍，分析过程中不需要等待气体与样品基质之间的平衡缺点：样品管较难清洗，重现性比静态顶空低，仪器复杂，不便于推广固相微萃取技术灵敏度高，已经逐渐成为药物中残留溶剂分析的新选择,20,2020/7/3,顶空气相色谱法及其在残留溶剂测定中的应用现状,顶空气相色谱法(headspacegaschromatography,HS-GC)是用气体对液体或固体样品中挥发性组分进行萃取的一种预处
7、理方法。将含有挥发性组分的样品置于密闭系统中，在一定温度下使样品中挥发性组分在气-液或气-固两相甚至气-液-固三相中的分配达到平衡，然后取凝聚相上端的气体送入气相色谱仪进行分析，即可间接测定样品中的挥发性组分目前药品管理部门和各国药典推荐使用的检测药品中残留溶剂的最适合技术为静态顶空气相色谱法,21,2020/7/3,顶空气相色谱法灵敏度的影响因素,22,2020/7/3,色谱柱的选择,残留溶剂检查大多需要较高的分离度和检测灵敏度，通常采用毛细管色谱柱。填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，检测灵敏度低实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合适当柱温梯度可分离大部分有机溶剂。通常待查溶剂数目仅两、三
8、种时，可用极性较强的色谱柱，出峰快，分析时间短；当溶剂数目较多时，还是优选非极性至中等极性柱，分离较好。,23,2020/7/3,24,2020/7/3,25,2020/7/3,溶媒的选择,选择原则：溶解样品，并对色谱柱无损坏，不干扰测定。,26,2020/7/3,顶空进样溶媒,首选水，其次DMF、DMSO、不挥发酸碱溶液，不可使用盐酸溶液和氨水，可选择在8090加热能溶解样品的试剂。如待查成分为苯、甲苯、三氯甲烷等水溶性不好的溶剂，可采用混合液，即先用少量乙醇或甲醇溶解待查溶剂再用水稀释。当待测溶剂在有机相中的分配系数明显大于水相（例如三氯甲烷），对顶空进样来说采用有机相如DMF为溶剂不是很
9、好的选择；如果样品也只能在有机相中溶解，建议采用混合液。,27,2020/7/3,直接进样溶媒,水、合适的有机溶媒或混合液。对于非极性色谱柱，水对柱有影响，会缩短柱的使用寿命。,28,2020/7/3,色谱柱：初温应接近样品中最轻组分的沸点，而终温则取决于最重组分的沸点，升温速率则要依样品的复杂程度。进样口：一般接近沸点最高的组分，但要低于易分解组分的分解温度。常用的条件是200250。检测器：原则是避免流出色谱柱的组分冷凝。FID检测器通常设置为250300。,温度的选择,29,2020/7/3,FID（火焰电离）质量型检测器，适用于有机物NPD（热表面电离）氮/磷化合物ECD（化学电离）半
10、选择性的检测器，适用于电负性物质（卤代烃）。多数情况下，三氯甲烷、DMF、DMSO均用FID检测，但需采取一些措施提高检测灵敏度。四氯化碳则必须用ECD检测器。,检测器的选择,30,2020/7/3,平行配制两种溶液,制备方法保持一致,这样可以避免基质效应。如果采用研磨、超声、加热等方法增加样品的溶解性,需要通过方法学研究来确证方法的可行性。,供试品溶液和对照品溶液的制备,31,2020/7/3,溶剂残留分析方法的方法学验证,32,2020/7/3,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,专属性,检测限,线性与范围,定量限,重复性,中间精密度,准确度,耐用性,方法学验证,33,
11、2020/7/3,专属性,要求空白无干扰、各溶剂峰之间的分离度因符合要求,34,2020/7/3,检测限与定量限,检测限：根据信噪比（S/N）3的相应浓度确定,定量限：根据信噪比（S/N）10的相应浓度确定,35,2020/7/3,线性与范围,线性和范围：在LOQ浓度至不低于150%指标浓度的范围内取几个浓度点进行研究。线性关系以测得的响应信号（峰面积）对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，至少报告相关系数R来证实良好的线性关系。,36,2020/7/3,重复性,重复性：配制6个供试品溶液，依法测试，定量限以上的溶剂峰RSD不得小于10%（如采用内标法在RSD不得小于5%）。也可
12、以配制含有100%指标浓度各溶剂的供试品溶液，测定6次来验证。,37,2020/7/3,中间精密度,中间精密度：不同实验人员在不同时间使用不同分析仪器重复测试6份样品，要求与重复性试验结果共12份样品结果的RSD不得小于10%，以验证中间精密度良好。,38,2020/7/3,准确度,准确度：通过在供试品中加入80%、100%、120%指标浓度测得的回收率所得，要求回收率在80%120%之间。,39,2020/7/3,耐用性,一般考察项目：顶空平衡温度、顶空平衡时间、色谱柱温度、柱流量、不同品牌色谱柱、溶液稳定性等。,40,2020/7/3,研究结果的分析及质量标准的制定,41,2020/7/3
13、,残留溶剂表示方法,A、允许日接触量B、浓度限度,两种表示方法的比较PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如
14、符合限量要求则也属可行。,42,2020/7/3,对于第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由于其明显的毒性，无论在合成过程中哪一步骤使用，均需将残留量检查订入质量标准，限度需符合规定。,通常，可以根据临床前残留溶剂研究的结果制定临床研究用质量标准。为保障临床用药的安全性，一般情况下，对于有残留的有机溶剂，建议将其残留量检查订入临床研究用质量标准，限度需符合规定。,第三类溶剂通常，可以根据临床前残留溶剂研究结果制定临床研究用质量标准，一般情况下，对于有残留的有机溶剂，建议将其残留量检查订入该质量标准，限度需符合规定。,第一类溶剂,第二类溶剂,第三类溶剂,质量标准制定的
15、一般原则及阶段性要求,43,2020/7/3,需要关注的几个问题,附录中无限度规定和未收载的有机溶剂,对于目前尚无足够毒性资料的溶剂,在附录中未列出其PDE值和浓度限制。另外，还有一些在药物制备过程中可能用到的溶剂未在附录中列出。若在药物的制备过程中使用到了这类溶剂，建议药物研发者尽量检索有关的毒性等研究资料，关注其对临床用药安全性和药物质量的影响。,44,2020/7/3,未知有机挥发物,在进行检测时，有时可能会出现一些未知的色谱峰，建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究，并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的，建议可参考对未知杂质限量控制的方法，控制未知有机挥发物的总限度。,45,202
16、0/7/3,多种有机溶剂综合影响,在药物合成过程中，通常会使用多种有机溶剂，目前对残留溶剂的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自的浓度限度，也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前的浓度限度是以每日摄取量为10g计算得到的，而事实上每日摄取量远低于10g，所以目前的控制方法也可行。但当使用的溶剂很多，或残留量较大的情况下，建议关注多种有机溶剂的综合影响。,46,2020/7/3,中间体的残留溶剂,目前，国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而控制终产品质量的方法，这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品。国内一般是直接控制终产品的残留溶剂。由于国内对中间体的控制尚很不完善，所以目前仍建议直接控制终产品的质量。但在直接控制比较困难或中间体控制比较完善的时候，也鼓励药物研发者尝试通过多种途径有效地控制终产品的残留溶剂。合成过程中所使用的起始原料可能是已有国家标准的
