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1、非典型抗精神病药物的受体药理学,2020/7/3,CompanyConfidential,2,精神分裂症的神经生化假说,多巴胺（DA）假说(经典假说)5HT假说谷氨酸假说,多巴胺神经元的解剖定位,定位DA神经束起源DA神经束支配病理生理功能A16嗅球嗅束嗅觉A12-14下丘脑内侧隆起通过释放催乳素释放抑制因子弓状核结节漏斗束刺激催乳素的释放室旁核通过门循环传导A10室被盖区伏隔核/抗精神病作用(或Tsai区)通过中脑肢体皮质/皮质DA束A9黑质尾状核锥体外系症状通过黑质纹状体DA束A4化学受体调控区呕吐中枢抑制呕吐A1脊髓,c,多巴胺通路,下丘脑,2020/7/3,CompanyConfide
2、ntial,6,D2受体占有率可预测EPS或静坐不能,有EPS或静坐不能,占有率78%患者没有EPS/静坐不能症状,D2受体占有率,78%,IndividualSubjects,From:Kapuretal.AmJPsychiatry,2000,2020/7/3,CompanyConfidential,7,氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系,30405060708090D2受体占有率(%),100806040200,临床疗效、催乳素浓度及EPS,657278,临床疗效需要65%高催乳素血症72%EPS78%的D2受体占有.,Adaptedfrom:Kapu
3、retal,AmJPsychiatry,2000;514-520,非典型抗精神病药物的分类,拮抗5-HT2/D2抗精神病药物（又称第二代）(由氟哌啶醇衍生而来)利培酮寿廷多齐哌西酮多受体抗精神病药物（又称第三代）(氯氮平及其相关药物)氯氮平再普乐奎硫平From:ShenWW,AnnalesofClinicalPsychiatry1999;11:3:145-157,MaguireG.JournalofClinicalPsychiatry.2002.63(Suppl4):56-62.,抗精神病药的新分类,2020/7/3,CompanyConfidential,10,与其它抗精神病药相比，再普乐和
4、氯氮平具有广谱受体结合特点,再普乐,氯氮平,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,D1D2D45HT2A5HT2C,毒蕈碱1肾上腺素能2肾上腺素能Hist,H1,Datafrom:BymasterFP,etal.Unpublishedobservations.1996.SchotteA,etal.Psychopharmacology(Berl.).1996;124(1-2):57-73.,再普乐,氯氮平,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,2020/7/3,CompanyConfidential,11,N=C,N,CH3,H,N,N,CH3,S,Cl,Clozapine/Olan
5、zapine,2020/7/3,CompanyConfidential,12,N=C,N,OH,O,Clozapine/Quetiapine,N,NS,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4,5,6,2,3,Cl,H,2020/7/3,CompanyConfidential,13,N=C,N,OH,O,Quetiapine,N,S,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4,5,6,2,3,2020/7/3,CompanyConfidential,14,Risperidone,N,O,F,CH2,CH2,N,N,N,=,O,H2C,*9,*,*7,=*,2020/7/3,CompanyCo
6、nfidential,15,N,F,N,C,C,N,O,N,Cl,Sertindole,*=,5,4,*,*,2020/7/3,CompanyConfidential,16,Ziprasidone,N,N,Cl,N,S,C,C,N,O,*,*,解释非典型抗精神病药物“非典型”假说,5-HT2/D2比率假说(MeltzerHYetal.1989)D4/D2比率假说(Seemanetal.,1994;Seemanetal.,1997)D2快速解离假说(KapurandSeeman,2001),2020/7/3,CompanyConfidential,18,100-90-80-70-60-50-40
7、-30-20-10-0-,氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效（阈值）的D2受体和5-HT2受体占有率,257Haloperidola,受体占有率%,Dose(mg/mg)Threshold(65%)forhaloperidolis1.5-2.1mg/day,arisperidone2mg/day,bandolanzapine7.5-10mg/day.c,D2,124681015Risperidoneb,251015203040Olanzapinec,D2,D2,5-HT2,5-HT2,5-HT2,From:KapurSandSeemanP,AmJPsychiatry2001;158:360-36
8、9,再普乐5-HT2和D2占有率,1009080706050403020100,01020304050,EPS+催乳素增高,再普乐剂量(mg/day),受体占有率(%),From:Kapuretal.,2001,D25-HT2,抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数(K),瑞莫必利,吗啉吲酮,S-舒必利,氯丙嗪,硫利达嗪,雷氯必利,氟哌啶醇,氟哌噻吨,三氟拉嗪,奋乃静,氯氮平,D4,0.11101001000nM血浆游离抗精神病药物浓度,10001001010,From:SeemanP,Neurosychopharmacology:TheFourthGenerationofProgress,199
9、5,KatD2(orD4)nM,D2快速解离假说,所有抗精神病药物(典型或非典型)以相同的比率结合于D2受体.它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同对D2受体的快速解离Koff和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础.(KapurandSeeman,AmJPsychiatry,2001),抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平氯氮平再普乐寿廷多齐哌西酮氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静利培酮,1001010.1,KatD2(nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺K(1.5nM),From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134
10、,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大“紧密”,结合力中等或“松散”,结合“紧密”可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散”较少引起D2受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS和催乳素升高,Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych281(3):289-294.2.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-7
11、4.3.MeltzerHY,OLaughlinIA.Presentedat:SFN29thAnnualMeeting;Oct23-28,1999;MiamiBeach,Florida.4.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.RosengartenH,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.RobertsonGS,FibigerHC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.
12、SebensJB,etal.EurJPharmacol.1998;353(1):13-21.8.RobertsonGS,etal.JPharmacolExpTher.1994;271(2):1058-1066.,受体药理学与抗精神病药的急性期疗效,第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5HT2a受体作用有关再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关，如NMDA再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋症状等症状，治疗剂量可迅速调整到正常范围,2020/7/3,CompanyConfidential,26,受体药理学与长期治疗,第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降，而且可以进一步加强。这类药物与DA2受体的解离速度快，因此不会导致DA受体功能上调有关。第三代抗精神病药，如氯氮平、再普乐，对难治性精神病有一定疗效。可能与其超出DA2，5HT2a受体的其他受体作用有关，如对NMDA受体的作用。第三代抗精神病药较少导致TD。在业已出现TD的病人换用第三代药物TD有可能缓解。,2020/7/3,CompanyConfidential,27,精神分裂症临床症状的递质基础,症状DA5-HTNE谷氨酸阳性症状阴性症状情感症状认知症状,
