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1、遗传病的产前诊断,四川大学华西第二医院/四川省产前诊断中心,遗传病分类,单基因遗传病 多基因遗传病 染色体遗传病,单基因病,基因中一片段或一碱基改变（丢失、变化、增加等），使该基因表达的蛋白质无法行使其功能而引起的疾病称为单基因病。 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性染色体显性遗传 性染色体隐性遗传,常染色体显性遗传,常染色体显性遗传,患者常是杂合子 子代中可能有1/2是患者 男女发病机会均等；患者同胞中发病风险为1/2 如系新发突变所致，子女发病风险为1/2，同胞发病风险类似于群体发病率。,常染色体隐性遗传,常染色体隐性遗传,两个杂合子携带者婚配所生的后代中 14是该病患者； 24是携带
2、者； 14是正常人； 配偶为同一遗传病患者，子代发病风险为100， 配偶一个是病人，一个是致病基因携带者，子代发病风险为50，另1/2为致病基因携带者 一个是病人，一个是正常人，子女一般不发病，但均为致病基因携带者,X连锁显性遗传,X连锁显性遗传,X连锁显性遗传,再发风险估计： 男性患者与正常女性婚配，女儿可能发病，儿子都正常； 女性患者与正常男性婚配，女儿和儿子发病的机会均为1/2。,X连锁隐性遗传病,健康父亲,X连锁隐性遗传病,X连锁隐性遗传病,男性患者的母亲是致病基因携带者，患者的男性同胞1/2可能发病，女性同胞一般不发病，但可能有1/2为携带者； 男性患者的儿子不发病，女儿均为携带者。
3、 女性患者的儿子均可能发病，女儿一般不发病，但可能有1/2为携带者； 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙有发病的可能性。,Y连锁遗传病,男性传给男性称为全男性遗传,线粒体遗传病,多为母系遗传 表现有轻有重 常同能量代谢有关（线粒体肌病）,多基因遗传病（环境遗传因素）,受两对或两对以上的基因控制； 这类疾病常常也受环境因素影响； 发病率大多超过11000， 同胞子女中的再发风险远比单基因病的1/2、1/4为低，大约在110。,染色体遗传病,染色体数量或结构上的异常，所表现出的疾病。 由于染色体是基因的载体，所以染色体的异常，一般会导致多个基因的丢失或多个基因剂量的增加，所以多数染
4、色体异常的个体都会在胚胎时期死亡，而侥幸出生的染色体异常个体常常伴有多发的畸形、智力障碍或功能障碍。,加强围产保健，避免母亲疾病对胎儿的影响 35岁以下孕妇做唐氏综合征产前筛查，高危人群做产前诊断 35岁以上孕妇做胎儿染色体病的产前诊断 特定人群单基因遗传病的产前诊断,如何进行遗传病产前诊断,产前筛查,发病率高 危害严重 筛查成本较低 有后续产前诊断方法,唐氏综合征,唐氏综合征患儿的出生会给病人家庭和社会带来许多精神及经济上难以想象的负担，每个病人一生所增加的社会经济负担大约是人民币470,000。同时这也关系到一个国家的人口素质问题。,筛查什么病？ 筛查检出率是什么意思？ 筛查方法？ 阴性结
5、果的意义？ 阳性结果的意义？ 阳性结果的后续措施？ 得到阳性产前诊断结果如何做？,唐氏综合征筛查咨询,唐氏综合征筛查咨询,知情同意书 检查时间：9-20+6周 读筛查结果报告 唐氏综合症发病几率 1/270 (可以不同) 游离hCG 2.5 MoM AFP0.4MoM,核型分析 FISH Qf-PCR MLPA BoBs Gene Chips cffRNA cffDNA,唐氏综合征产前诊断,直接基因诊断： 针对基因缺失、重复、点突变、甲基化修饰等 （MLPA、SSCP、DGGE、DHPLC、Sequencing, etc） 间接基因诊断： RFLP、STR、SNP 连锁分析,单基因遗传病产前诊
6、断,地中海贫血： 由于血红蛋白分子中的珠蛋白基因突变导致肽链合成异常或缺乏，珠蛋白肽链间的正常平衡异常所引起的一种遗传性溶血性贫血病。,单基因遗传病产前诊断, 世界卫生组织估计：全世界7%的人 口为地中海贫血基因携带者。 中国：3-8%，中国南方长江以南省份（广东、广西、四川、云南和贵州）发病 率最高。10%左右。,儿童最常见的X连锁隐性遗传性致死性神经肌肉性疾病,假性肥大型进行性肌营养不良（Duchenne/Becker muscular dystrophy， DMD/BMD）,诊断方法,直接基因检测： MLPA全部79个外显子的缺失情况 间接基因检测： 连锁分析-判断胎儿是否携带致病染色体
7、；判断携带者状态,常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病； 居致死性常染色体隐性遗传病第二位,也是仅 次于DMD的常见的神经肌肉疾病； 发病率、致死率均较高。,脊髓性肌萎缩症 （Spinal Muscular Atrophy, SMA）,SMN1基因缺失和突变是SMA发病的主要原因； 98.6%的SMA患者纯合缺失SMN1上的第7、8外显子。,SMA-基因诊断,直接基因诊断： MLPA-检测SMN1第7、8外显子缺失 间接基因诊断： 连锁分析-分析胎儿的致病染色体携带情况，提高产前诊断准确性,DMD/SMA诊断流程,先证者,基因缺失型,非缺失型,孕妇羊水直接基因检测,连锁分析,临床建议,产前诊断,直接
8、基因检测,病因不明精神发育迟滞,临床建议,精神发育迟滞,无特定综合征 特征,有特定综合征 特征,X连锁智力 低下,微缺失检查,亚端粒异常筛查,未发现异常,基因缺失或 重复的检查,未发现异常,进一步检查，患儿父母检查,发现异常,亚端粒异常筛查,约3-8%的智力低下患者存在亚端粒拷贝数异常，在中-重度智力低下患者中此比例可达到10%； 亚端粒筛查异常者，进一步针对特定染色体的端粒进行检查，同时建议患儿父母进行此项检查。若其父母也查出相同的亚端粒变化，则提示此可能为该患儿智力低下的原因。,微缺失筛查,适用于病因不明的发育迟缓和（或）智力低下，可同时筛查21种微缺失综合征。,X连锁智力低下,智力低下男
9、性发病率明显高于女性，提示与智力低下有关的很多基因定位于X染色体上。 X连锁智力低下分为： 综合征型：与特定的神经系统和（或）代谢异常有关 无特定表型或非综合征型：目前可检测16种相关基因 .,.,1、遗传咨询 2、基因检测：先证者、父母、对照 3、知情同意 4、标本 5、报告 6、妊娠结局由患儿父母决定,产前基因诊断要点：,定义：遗传代谢性疾病 由于编码参与机体代谢的酶的基因出现问题而导致酶的正常活性丧失或异常, 机体代谢紊乱的遗传病。,遗传代谢性疾病产前诊断,碳水化合物类遗传代谢病 脂类遗传代谢病 氨基酸类遗传代谢病 核酸类遗传代谢病 其他遗传代谢病,遗传代谢病的分类：,表征: 生长发育迟
10、缓，青春期延迟，早熟 癫痫, 痴呆 脑病，中风 耳聋，失明，认知障碍 皮疹,异常着色，褪色，毛发过度生长 ，肿块，牙异常 免疫缺陷 血小板减少,贫血，脾大，淋巴结肿大 肿瘤 重复性呕吐 、腹痛、腹泻 多尿，肾衰竭 ，脱水，水肿 低血压，心衰，心脏肥大，高血压，心肌梗死 肝肿大，黄疸，肝衰竭 异常容貌，遗传性畸形 换气过度，肺衰竭 异常行为，抑郁，精神病 关节痛，肌无力，抽搐 甲状腺机能减退，肾上腺机能不全 , 性机能减退，糖尿病, 少数遗传代谢性疾病通过控制饮食，可以控制病 情的发展。 绝大多数遗传性疾病都缺乏切实有效的治疗措施， 治疗基本都是对症治疗，不能根治。 多数基因治疗尚处于实验室研究
11、阶段，不能广泛应 用于临床。,可以治疗吗？,通过产前诊断预防患儿的出生。, 遗传咨询 先证者诊断 产前诊断： 代谢产物分析 酶活性分析 基因分析,遗传代谢性疾病的产前诊断,半乳糖唾液酸沉积症,半乳糖涎病 半乳糖血症经典型 次黄嘌呤转磷酸核糖基酶缺乏（Lesch-Nyhan） 二磷酸果糖梅缺乏 甘露糖苷过多症 高雪氏病 瓜氨酸血症 尼曼-匹克病A-B亚型 球样细胞脑白质营养不良 乳酸血症 神经节苷脂GM2沉积症II型 神经节苷脂GM2沉积症I型 糖原贮积症II（Pompe） 糖原贮积症III型 天冬氨酰葡糖胺尿症,四川大学华西第二医院/四川省产前诊断中心,唾液酸贮积病 性连锁鱼鳞病 岩藻糖甙贮积
12、症 乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏 异染色性脑白质障碍症 粘多糖贮积症III-B型 粘多糖贮积症III-D型 粘多糖贮积症II型 粘多糖贮积症IV-A型 粘多糖贮积症IV-B型 粘多糖贮积症I型-Mu 粘多糖贮积症I型 粘多糖贮积症VII型 粘多糖贮积症VI型 粘脂贮积症,四川大学华西第二医院/四川省产前诊断中心, 认识遗传代谢性疾病 检测先证者，建立诊断方法 选择适当的产前诊断方法 在遇到不能解决的遗传病时，应建议 患者转诊。,遗传代谢性疾病产前诊断,47,产前诊断的局限,产前诊断技术目前并不能解决所有出生缺陷的诊断,染色体病98%以上可以进行产前诊断 基因病能够进行产前诊断的少 结构异常可以通过医学影像，但细微异常也无法进行诊断 功能障碍很多都无法进行产前诊断,48,孕期的产前检查,产前筛查与产前诊断,孕期的产前诊断,孕期的产前筛查,49,这是一项简便而且几乎无创伤的产前诊断手段，并且已成为孕早期常用的胚胎发育检查方法。常用的超声诊断仪器有B型黑白和彩色超声、胎儿超声心动图等,超声波诊断,谢谢！,
