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1、药品GMP检查中方法和技巧探讨,南京市食品药品监督管理局 陈伟,2011-2,2,内容介绍,药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，必须讲究检查方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。 下面结合本人的实践和近几年陪同国内外检查员对企业检查的观察经验，和大家一起探讨现场检查的方法和技巧。,2011-2,3,都什么年代了， 有鱼吃还捉老鼠！,2011-2,4,一、常规GMP检查 关注企业的潜在质量风险，运用质量风险管理原理，合理分配检查
2、的时间和重点，预测企业将来是否能按GMP要求执行。 二、非常规GMP检查 强调取证和证据,2011-2,6,一、常规GMP检查,检查第一天。 于8点50到达公司，9点整召开首次会议。 然后看仓库，大约5分钟。制水，5分钟。空调，5分钟。固体制剂车间，一般区，10分钟。净化区，40分钟。约11点半回到会议室。 看材料，一个看偏差处理和投诉，一个看验证。12点10分在公司食堂吃工作餐，12点半回到会议室继续工作。 下午4点50分，结束今天的检查。,2011-2,7,一、常规GMP检查,检查第二天。 早上9点，检查员到达工厂，首先将昨天发现的一些缺陷项目向公司进行了反馈。 继续看文件。 11点20分
3、，检查仓库。 12点20分，离开仓库，在公司食堂用午餐。 13点10分，检查制水、空调、压缩空气、固体制剂车间。 16点，回到会议室，车间没有检查完，太疲劳了。 16点10分，向公司反馈今天的情况，,2011-2,8,一、常规GMP检查,检查第三天。 老外于9点05分到达公司， 9点15分，进入车间继续检查压片、胶囊充填、包衣、洁具清洗、存放。 12点10分，午餐。 13点，分头检查化验室和车间。 16点，结束化验室和车间检查，回到会议室。,2011-2,9,一、常规GMP检查,检查第四天。 9点到达公司。先向公司反馈， 继续检查验证、培训、OOS处理、文件变更控制与记录。 16点，开始讨论，
4、企业回避。 16点30分，向企业反馈检查的主要情况。,2011-2,10,一、常规GMP检查,2、对不太熟悉的企业和产品类型，可事先制订checklist. 和计划。 案例1：TGA审核日程.doc 案例2：WHO对华北制药检查的aide memorie 案例3：AFSSAPS的schedule,2011-2,11,一、常规GMP检查,3、对厂区硬件的检查，宜事先查看布局图或流程图 A、对厂区的快速浏览（quick tour），宜携带厂区总平面图，对可疑的建筑物和房间，可要求开门检查或留待进一步检查。,2011-2,12,一、常规GMP检查,B、对制水的检查，应先研究水系统流程图，可发现一些与
5、实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？ C、对空调系统的检查，宜调出空调系统图，可发现一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？,2011-2,13,一、常规GMP检查,4、对员工的现场提问，宜结合现场的SOP。可发现员工的实际操作与SOP不吻合。,2011-2,14,一、常规GMP检查,5、对现场的检查，宜从该部门的流程开始。 A、仓库，询问仓库保管员详细的物料进出流程，有哪些记录，保存哪些材料，出现一些异常情况的处理等，从中可发现一些问题。,2011-2,15,一、常规GMP检查,B、化验室，宜从询问检验样品的取样、分发开始，先了解实验室工作的整个流程，有哪些文件，有哪些
6、记录，样品的保存、电脑数据的保存、出现异常情况的处理等等。 C、车间内的岗位，仔细询问岗位操作工实际的操作流程，受过哪些培训，如何接受培训，出现异常情况的处理等等。,2011-2,16,一、常规GMP检查,6、对记录的检查，可采取反查的方法。如：通过批生产记录反查仓库物料的发放一致性；通过批检验记录反查有关滴定液的配制记录；通过HPLC图谱可追踪哪台仪器、哪个柱子做的，系统适应性是如何做的等等。,2011-2,17,一、常规GMP检查,7、每天结束时宜将当天检查发现的缺陷和公司进行交流，防止因误解产生的冲突，给公司充分的时间解释和整改。,2011-2,18,一、常规GMP检查,8、近期接触的一
7、些国外检查员的检查技巧或关注点 A、交叉污染问题 1、厂区中有青霉素或头孢类产品。物流？人流？时间间隔？如原料包装破损怎么办？有无防止交叉污染的规定或措施？取样人员？取样工具？头孢空调箱是否与普通的空调箱在一起？ 欧盟和中国新GMP要求：高活性的物料或产品应储存在安全的区域。 2、通过对企业称量岗位的详细流程，找出潜在的交叉污染风险。是否在同一房间同时称量不同的原辅料？工作服上是否沾染物料？有何措施等等。称量或配料是否有单项流？,2011-2,19,一、常规GMP检查,WHOGMP非无菌药品的HVAC系统 4.3.5 称量或配料站应有单向流，以保护产品和操作人员。 中国新版GMP第五十二条 制
8、剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。 欧盟GMP3.13原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。,2011-2,20,一、常规GMP检查,图中，称量站产生的粉尘直接通过多孔的工作面吸除，保护了操作人员避免吸入粉尘， 与此同时，垂直单向流又保护产品免受操作人员的污染。,2011-2,21,一、常规GMP检查,3、液体物料包装桶的回收利用。是否清洗、谁清洗？槽车是否专用？如何追溯？,2011-2,22,一、常规GMP检查,B、供应商的审计问题 1、问卷调查表。应对每一种物料制定专用问卷调查表。 2、不合格品退货分析。要结合供应商的历史资料，不能简单地一退了之。 3、审计合格及不合格的标
9、准。还要制定再审计的程序和要求。不能有偏向地制定标准。 4、供应商产品的可追溯性。应收集产品的工艺、批号编制规则等信息，及时了解供应商产品的变化。 5、物料包装是否有封签？可否被人在运输中做手脚?,2011-2,23,一、常规GMP检查,C、无菌灌封区问题 1、高温灭菌柜的密封性问题 欧盟GMP附录一无菌药品的生产中第93条 在灭菌高温阶段后，应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭受污染。 中国新版GMP无菌药品附录第七十四条 应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。 2、湿热灭菌柜脉动次数问题 欧盟和中国GMP无菌药品附录中 在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触
10、,2011-2,24,一、常规GMP检查,3、胶塞灭菌后的转运问题 4、洗瓶隧道烘箱降温段问题 5、门把手问题 6、过滤器的安装位置问题 欧盟和中国GMP无菌药品附录中 与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。 7、A级区的概念理解问题 8、操作工的操作细节问题,2011-2,25,一、常规GMP检查,D、通过对企业的偏差处理和用户投诉处理情况，考察企业的质量管理系统的运行情况 E、通过对企业容器具间软管的摆放方式，找出可能的问题。,2011-2,26,一、常规GMP检查,F、金属探测器问题。如何验证有效
11、性？ G、称量磅秤的每日校验和打印记录问题。 中国新版GMP九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。 欧盟GMP3.41 应按照适当的方法定期对测量、称重、记录和控制设备进行校准和检查，并保存相关记录。,2011-2,27,一、常规GMP检查,H、计算机系统验证问题。数据备份是否及时？备份方式？地点？数据修改？人员是否分级授权？密码？批记录用电脑打印也涉及验证问题。 I、 房间记录问题。 欧盟GMP4.29 用于产品生产的主要或关键设备以及生产区，应按年月日次序作好使用记录。 J、召回演练问题。 欧盟及 中国新版
12、GMP第300条 召回处理应能随时启动，并迅速实施 。 第305条 应定期对产品召回系统的有效性进行评估。,2011-2,28,一、常规GMP检查,K、纯水系统中的过滤器及紫外灯问题。 L、返工和重新加工的理解问题。 M、灭蝇灯的安装位置、数量问题。,2011-2,29,二、非常规GMP检查,（一）、质量事故的调查 全面、系统、科学的分析，加上有针对性的追查,2011-2,30,案例一、美国FDA对中国常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,背景资料 据媒体报道，在2008年2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗公司(下称“美国百特”)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另
13、有300多人出现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反应事件的根本原因目前尚不清楚。中国常州的一家公司是美国百特的供应商之一。FDA已检验发现肝素钠原料中有异物。 美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调查。,2011-2,31,第一天下午的检查 首先对常州凯普公司的基本情况进行调查了解。 精品肝素钠何时开始生产 ？ 原料供应商是谁 ？ 对所购粗品肝素钠是否检验？ 做什么检验 ？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍,2011-2,32,检验的标准是什么？ 精品肝素钠的生产工艺过程 ？ 成品是否做病毒检测 ？ 是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？ 是否在同一车间生产其他产
14、品 ？ 是否共用设备？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍,2011-2,33,对仓库、生产车间进行检查 向仓库保管员详细询问了物料购进来的方式、包装 仓库的验收记录 ？ 随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量 复印从2004年以来仓库所有物料的入库验收记录,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍,2011-2,34,回到会议室详细询问了PCR试验的情况 从何时开始做？ 为什么要做？ 检验的结果如何？ 吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？ 最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程
15、介绍,2011-2,35,第二天 与凯普公司老总探讨了肝素钠粗品的可能来源，如从牛肺、羊肠的情况，是否使用过病猪？ 天普公司收购粗品的来源？ 各加工点的名称和地址？ 生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？ 吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？ 有没有进行过杂质分析（impurity profile）？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍,2011-2,36,肝素钠可能的降解成份？ 生产工艺是否变更过？ 检验方法是否变更过？ 有没有增加过新设备？ 是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？ 如何得知的？ 有没有做过一些调查？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程
16、介绍,2011-2,37,然后到化验室，重点看资料室，并要求提供2007年全年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并从留样中抽了25个批号的样品。 猪蓝耳病是怎么回事？ 在中国发生的地区？ 何时发生？ 天普公司和瑞华公司是否从疫区采购过粗品？ 开始对批生产记录进行检查。 最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍,2011-2,38,第三天 与凯普公司探讨了杂质分析（impurity profile）、重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？ 是原料中的还是加工过程中带入的？ 使用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？ 是同美国SPL公司同样的吗？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍,2011-2,39,对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了仔细的检查， 详细询问了粗品肝素钠的生产工艺， 对审计未通过的点的名称、地址、理由？ 从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工的？ 要求公司提供四年来所有销到美国的粗品、精品肝素钠的信息（批号、数量、日期等）。 最后将这三天
