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1、第三十二章 胰岛素及口服降血糖药,药理学教研室 新华那比 教授,糖尿病,由于胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其临床的典型症状为慢性高血糖。,糖尿病的类型,1型： 胰岛素依赖性糖尿病(insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) 2型：非胰岛素依赖性糖尿病(non- insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM),胰岛B细胞破坏 胰岛素绝对缺乏,胰岛素抵抗： 外周组织对胰岛素的反应降低,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的
2、疾病之一； 遗传和环境等因素长期共同作用下，以高血糖为主要标志的慢性疾病。 分类 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏，多发生于青少年，起病急，三多一少症状明显，必须依赖胰岛素维持生命。 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR) 多见于40岁以后，起病缓，三多一少症状较轻，不依赖胰岛素， 我国占90%以上。中心性肥胖、氧自由基增多有关。 - 妊娠糖尿病 2%-5% - 其他,糖尿病,胰岛素,对
3、心血管系统的影响,(一) 糖尿病血管病变 (二) 糖尿病性心脏病 (三) 糖尿病性肢端坏疽,微血管病: 糖尿病视网膜病，糖尿病肾病 大血管病变: 动脉粥样硬化,冠状动脉疾病: 心肌缺血，心肌梗死 心脏自主神经病: 心动过速 心肌病: 充血性心力衰竭,与非糖尿病人群相比：,l 死亡率 高2-3倍 l 心脑血管疾病 高2-3倍 l 失明 高10倍 下肢溃疡及截肢 高20倍 在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%， 占西方国家终末期肾病的首位。 给个人和社会造成了巨大的经济损失。,糖尿病治疗,型糖尿病 胰岛素替代疗法 型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类,一、胰岛素,按照起效快慢、活性达峰时间
4、及作用持续时间分类 按照制剂来源、给药途径分类： 注射用普通胰岛素 基因重组人胰岛素 口服胰岛素,第一节 胰岛素及胰岛素类似物,胰岛素（Insulin）,两条多肽链组成的酸性蛋白质,（一）按来源不同分类 1、动物胰岛素： 猪、牛胰岛素 2、半合成人胰岛素： 3、生物合成人胰岛素：,（1）速效胰岛素：如正规胰岛素等；其共同特点是：溶解度高；可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；皮下注射起效迅速，作用时间短。 （2）中效胰岛素 （3）长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素由超量鱼精蛋白锌吸附短效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，46h起效，高峰浓度在420h，作用持
5、续2436h。但不能静脉给药，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。 （4）单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂处理而得，纯度大于99%。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用过普通胰岛素的病人改用McI后体内胰岛素抗体可逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。,注射用普通胰岛素（insulin，Ins）,【药理作用与机制】 1.降低血糖 2.能促进脂肪合成并抑制其分解 3.增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解 与生长激素有协同作用 4.促进K+内流，增高细胞内K+浓度,胰岛素的作用,1 胰岛素在靶器官的作用 血糖降低、促进肝糖原合成、促进蛋白质合成、促进脂肪合成,2 代谢作用,3
6、 促生长作用 生长激素和性激素对蛋白质合成的促进作用只有在胰岛素存在才能表现,糖代谢： 脂肪代谢： 蛋白质代谢： 钾离子转运： 加快心率， 心肌收缩力增加 肾血流量减少,【临床应用】,IDDM NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症者 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等的各型糖尿病 细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖、氯化钾合用可促使钾内流,【不良反应与注意事项】,低血糖症：为最常见的不良反应 反应性高血糖 变态反应 胰岛素抵抗 脂肪萎缩,如何 处理？,胰岛素抵抗(insulin resistance)是指正常量的循环胰岛素产生低于正常的生物
7、学反应。,血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死 发生：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者。 早期症状表现 短效制剂饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡； 长效胰岛素以头痛和精神、运动障碍为主要表现。 预防及缓解措施：应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等。 抢救：严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。,其它含胰岛素的制剂,极化液 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成 纠正胞内缺K+ 提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心律失常 能量合剂 由胰岛素、ATP与辅酶A组成 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克
8、 精神病,二、人胰岛素类似物,（一）速效胰岛素类似物 优点： 便于灵活应用 快速起效并快速恢复 药物吸收较稳定,门冬胰岛素（insulin aspart）,【药理作用】 本药是将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代而成，通过电荷排斥效应阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合过程，从而达到比药用胰岛素起效快的目的。 通过与脂肪和肌肉细胞上的胰岛素受体结合，促进葡萄糖的摄取，抑制葡萄糖从肝脏的释放，进而起到降低血糖的作用。 【临床应用】 用于糖尿病患者的皮下持续性泵入治疗。,（二）超长效胰岛素类似物,作用时间更长，主要用于24h长期控制血糖 与速效胰岛素类似物联合应用，能很好的模拟正常人的生
9、理性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24h理想控制,甘精胰岛素 （insulin glargine）,甘精胰岛素在pH4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀这些微沉淀在较长的时间里持续稳定地释放胰岛素单体皮下注射后12h起效，作用可维持24h以上用于治疗NIDDM患者和6岁以上儿童及成人IDDM患者的高血糖症。每天只需给药1次，保持在24h内持续释放而无峰值变化。,患者，男，56岁。 主诉：因“口干、多饮、多尿、消瘦3年”入院。 现病史：患者入院前3年开始出现口干、多饮、多尿、消瘦，在当地医院查空腹血糖12.2mmol/L，餐后血糖17.7,mmol
10、/L，诊断为2型糖尿病。 体格检查：体温36.7，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压18/10kPa，心、肺、腹正常。 辅助检查：尿常规，相对密度1.015，尿微量清蛋白83mg/L（正常值22mg/L），红细胞，管型（）；血常规正常；24小时尿蛋白定量8.3g；血尿素氮11.1mmol/L，血肌酐220mol/L，血胰岛素14mU/L（正常值115 mU/L），血清蛋白26g/L，球蛋白17g/L；血胆固醇8.17mmol/L，血三酰甘油3.21mmol/L；空腹血糖11.9mmol/L，餐后两小时血糖17.2mmol/L，糖化血红蛋白9.0%。 诊断：2型糖尿病；早期糖尿病肾病。 问题
11、2型糖尿病的治疗措施有哪些？ 常用的口服降糖药有哪些，适应症各有何不同？ 该患者可考虑选用何药治疗？说出选药依据。,一、磺酰脲类,第二节 口服降糖药,口服降血糖药,磺酰脲类 格列本脲 格列齐特 双胍类： 二甲双胍 -葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列糖 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）,【药理作用与机制】,l.降血糖作用 机制： 刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合阻滞ATP敏感的钾通道阻止钾外流细胞膜去极化电压依赖性钙通道开放胞外钙内流触发胞吐作用胰岛素释放 降低胰岛素的代谢 增强靶细胞对胰岛素的敏感性 增加胰岛素与其受体的结合与及受体的结合能力,对胰岛功能尚存的病人有效,2.对水排泄的
12、影响 氯磺丙脲抗利尿作用 治疗尿崩症 3.对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点,【临床应用】,糖尿病 尿崩症 只用氯磺丙脲,【不良反应】,胃肠不适 皮肤过敏 嗜睡、眩晕、神经痛 黄疸和肝损害，氯磺丙脲尤较多见 白细胞和血小板减少及溶血性贫血 持久性的低血糖症 长其应用可能引起甲状腺功能减退 动物致畸作用,药物相互作用,血浆蛋白结合率高 水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素,二、双胍类,二甲双胍 作用机制： 促进脂肪组织摄取葡萄糖 增加肌肉组织中糖的无氧酵解 降低葡萄糖等在肠道吸收 减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的生成 改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用 抑
13、制胰高血糖素释放,降血糖 降血脂 降体重,临床应用及不良反应,主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者 严重不良反应：乳酸性酸血症、酮血症等,三、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物,罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone）,曲格列酮（troglitazone）,【药理作用与机制】,罗格列酮与过氧化物酶增殖物激活受体结合，增强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白和基因的表达 1.促进骨骼肌葡萄糖的摄取、糖原合成和葡萄糖氧化 2.增加脂代谢合成相关基因和酶的表达，调节脂肪细胞信号分子的贮存和释放 3.增加外周组织的胰岛素的敏感性，改善胰岛B细胞功能,主要用于胰
14、岛功能尚存的胰岛素抵抗的糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病者。,【临床应用】,【不良反应】,副作用主要有嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状(腹泻、恶心、呕吐) 等。,胰高血糖素样肽-1激动剂,胰高血糖素样肽-1激动剂依克那肽是长效GLP-1受体激动剂。通过长效激动GLP-1受体，在不引起低血糖和体重增加的基础上治疗2型糖尿病。 其适应证：单用二甲双胍、磺酰脲类制剂或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的糖尿病患者。,脂肪酸代谢干扰剂,脂肪酸代谢干扰剂依托莫司通过抑制肉碱脂酰转移酶而明显减少NIDDM患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用、降低血糖，还可降低血脂和对抗酮血症。
15、对1、2型糖尿病均有效。,阿卡波糖(acarbose）,机制: 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。 单独应用或与其他降糖药合用，降低餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1C） 主要副作用为胃肠道反应。,四、-葡萄糖苷酶抑制剂,瑞格列奈(repaglinide),作用机制：与磺酰脲类同 模仿胰岛素的生理分泌，有效降低餐后血糖 主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用于糖尿病肾病者,五、促胰岛素分泌药,2型糖尿病早期起始胰岛素治疗,胰岛素抵抗和胰岛细胞功能减退是引发2型糖
16、尿病的两个重要因素。2型糖尿病早期以胰岛素抵抗为主,胰岛细胞代偿性分泌胰岛素,使血糖维持在正常范围。随病情进展,当胰岛细胞不能分泌足够的胰岛素时,便出现高血糖。持续的高糖毒性可刺激细胞持续分泌胰岛素,进而致使细胞数量减少,直至功能衰竭。如果此时通过某种治疗使细胞得到暂时休息,将有可能部分或全部恢复细胞的功能。,六、胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 醋酸普兰林肽是胰淀粉样多肽的类似物。普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制。主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。,七、醛糖还原酶抑制剂,
