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1、侵袭性真菌感染,Invasive Fungal infection 临床药学 张蕊 尹茜,条件致病菌 表浅部感染 真菌感染 深部感染,真菌感染,真菌感染的危险因素,粒细胞减少 免疫抑制 化疗 放疗 癌症（尤其血液恶性肿瘤） 皮质类固醇使用 糖尿病 念珠菌定植 2 处 念珠菌尿(105/ml),主要侵犯内脏器官和深部组织 念珠菌属、曲霉菌 新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌,侵袭性真菌感染（IFI）,抗生素类：两性霉素B及其脂类制剂，制霉菌素 咪唑类 ：酮康唑 吡咯类 三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等 棘白素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净 氟胞嘧啶（5-FC）,抗真菌药物分类-按结构分类
2、,按作用机制分 作用于真菌细胞壁：葡聚糖合成酶 卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净 作用于真菌细胞膜： 两性霉素B、制霉菌素麦角固醇 烯丙胺类（特比萘芬）2，3-角鲨烯环氧化酶 吡咯类细胞色素P450 作用于真菌细胞核酸：氟胞嘧啶,抗真菌药物,预防治疗 伊曲康唑、氟康唑。 经验治疗 伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净。 临床诊断治疗(抢先治疗) 应根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净。,治疗原则,确诊后治疗 可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值效能比及病人的具体情况选择用药。 联合治疗 两性霉素B与5一氟胞嘧啶 两性霉素B与棘白菌素类 唑类与棘白菌素类 两
3、性霉素B与唑类 ？,治疗原则,疗程 对于真菌血症患者，一般治疗大约23周 对于临床诊断确诊IFI患者常需36个月,治疗原则,抗深部真菌药,两性霉素B (AmB) Amphotericin B,两性霉素B-作用机理,AmB 属多烯类药物,可与真菌细胞膜上的麦角固醇结合,在膜上形成微孔,改变膜的通透性,从而引起细胞内小分子和离子,如钾、钠等外渗;随着其浓度的增高,大分子也可通过细胞膜外渗,导致细胞内成分不可逆地丢失而致真菌死亡 但AmB 与真菌麦角固醇结合的特异性不高,亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞、肾上腺细胞、红细胞等细胞膜上的胆固醇结合,引起同样的损伤,故其毒性较大,治疗许多危重深部真菌感染的首
4、选药物之一。 尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。 抗菌谱广 部分曲霉属（土曲霉菌）对本品耐药。 皮肤和毛发癣菌则大多耐药。 对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性。,两性霉素B-药效学,几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。 本药在体液(除血液外)中浓度很低，在脑脊液中渗透能力有限，本药在肾组织中浓度最高。 本药半衰期约为24小时,蛋白结合率为91%95%。 可通过胎盘屏障 肾脏排泄缓慢。 不易被透析清除，在碱性尿液中药物排泄增多。,两性霉素B-药动学,15mg 根据全身反应 0.60.7 （0.020.1 mg/kg ） mg/kg 每日或隔日增加5mg 鞘内注射 0.250.5mg 5ml
5、 GS 最高单次剂量不超过1mg/kg。 一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害,两性霉素B-用法与用量,肾脏 对肾小管的损伤 低钾血症 与非甾体抗炎药合用会增加潜在的肾脏损害 恶性高热、寒战头痛、食欲不振、恶心、呕吐等。 氢化可的松0.7mg/kg 哌替啶2550mg 肝脏 血液系统,两性霉素B-不良反应,两性霉素B-不良反应,心血管系统 快速输液可能出现心律失常 神经系统 过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生。 注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激。肝素1000单位,当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。 本药与许多药物有配伍禁忌，因此宜单独滴注。
6、本药宜缓慢避光滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为4至6小时或更长。,两性霉素B-注意事项,本药不可用NS稀释，应用5%GS稀释，浓度不超过1mg/ml。 本药静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。 静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生。,两性霉素B-注意事项,两性霉素B-相关新药 两性霉素B脂质体,AmB 与脂质体结合以后,由于脂质体具有趋向真菌感染灶的特性,以及其本身对真菌细胞膜有亲和力,因此增强了L-AmB 对真菌细胞膜的亲和力,从而提高了抗真菌活性。 脂质体还有定向靶向性释药的特性,而吞噬细胞是脂质体的主要靶细
7、胞,因此药物在富含吞噬细胞的肝、脾等组织中浓度较高,而在肾脏中浓度较低,从而降低药物的肾毒性,两性霉素B脂质体,优点： （1）减低了两性霉素B的静脉滴注时的局部刺激和毒副作用，可增加每天用量达普通两性霉素B的10倍。 （2）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺组织的药物浓度。,多烯类脂质体制剂,名 称 商品名 脂质体 含量* 两性霉素B AmBisome 氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物 PC, DS-PG 两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇 50 % 胶体分散剂 Amphotec 两性霉素B N
8、S-718 大豆油/卵磷脂 ? 脂质纳米球 (试验编号) (1:1) * 两性霉素B在制剂中的含量 PC:磷脂酰胆碱(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油 DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油,（1）IFI的经验及确诊治疗。 （2）无法耐受两性霉素B的患者，因长时间用药使患者不能耐受普通剂型两性霉素B。 （3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。,两性霉素B脂质体-适应症,经验治疗：每天3mg/kg 确诊治疗：每天3mg或5mg/kg 静脉输注的时间不应少于1h 注意事项： （1）清除半衰期为100150h （2）两性霉素B脂质体还有一项独特的毒
9、性反应综合征,两性霉素B脂质体-用法用量,每天1mg/kg,吡咯类抗真菌药,氟 康 唑,fluconazol,氟康唑药效学,抗真菌谱包括念珠菌属、新生隐球菌。 对光滑念珠菌为剂量依赖敏感、对克柔念珠菌无活性。 对曲霉菌感染无效。,氟康唑药动学,口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。胃内ph值升高时，吸收依然良好 蛋白结合率低。 血浆半衰期为2030 h。 可经透析清除。 中枢神经系统渗透性好且安全,氟康唑不良反应,常见的不良事件来自胃肠道。 长期治疗者亦需监测肝功能。,氟康唑-用法用量,侵袭性念珠菌病：200400 mgd 念珠菌病的预防：50400mgd，疗程不宜超过23周。,伊 曲 康 唑
10、itraconazole,伊曲康唑药效学,是第一个对曲霉有良好作用的唑类药。 抗真菌谱：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉菌活性较低,对毛霉菌感染无效。 不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。,伊曲康唑药动学,本药血浆蛋白结合率高达99，半衰期为2030h。 在肺、肾、肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍,脑脊液中药物浓度低。停药后药物在皮肤、黏膜组织中保留14周。 本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为CYP3A4。 胶囊剂口服吸收差，现较少用于深部真菌感染的治疗。口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。 不易被透析清除。,伊曲康唑不良反应,常见胃肠道
11、不适 充血性心力衰竭 三联征高血压、低血钾、水肿（如肺水肿） 有个例报告出现了外周神经病变和Stevens-Johnson 综合症（重症多形红斑），但原因不明。 长期治疗的患者中有70发生血清转氨酶升高,伊曲康唑-用法用量,静脉给药 IFI的确诊、临床诊断和经验治疗: 第12天:200mg,Bid; 第314天:200mg, Qd;输注时间不得少于1h; 之后序贯使用口服液,200mg,Bid, 直至具有临床意义的中性粒细胞减 少症消除。 IFI的预防治疗: 每天5mg/kg,疗程一般为24周。,长期治疗时应注意对肝功能的监护,且不得与其他肝毒性药物合用。 注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率
12、小30ml/min的患者。 不宜与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂合用。 宜进食时服用。,伊曲康唑-注意事项,伏 立 康 唑 voriconazole,伏立康唑药效学,是FDA批准的第一个适应症为治疗深部曲霉菌病，以及对氟康唑耐药的严重深部念珠菌病（包括克柔念珠菌）及放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 抗真菌谱：念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌,对接合菌无活性。,伏立康唑药动学,口服吸收迅速，生物利用度高达96。 经静脉给予3mg/kg的剂量后,清除半衰期为69h。 组织分布广，包括分布到脑脊液中。 80%经肝脏代谢。,伏立康唑-用法用量,负荷剂量:静脉给予6
13、mg/kg,Q12h,连用2次。 维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。 治疗不耐受者:将维持剂量降至3mg/kg,Q12h。,伏立康唑不良反应,一过性光敏感（5） 视觉异常（1545） 转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻的发生率大于10。 头痛的发生率大于10，偶可发生幻觉。 外周皮疹、水肿发生率大于10。 偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应。,伏立康唑注射剂的作用特点,注射剂是以二丁醚硫环糊精（S ED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强。但环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担.
14、,伏立康唑用药须知,输注速率不得超过每小时3mg/kg,在12h内输完,输液浓度不得超过5g/L。 本品在静脉滴注前使用5ml专用溶媒溶解，再稀释至2-5mg/ml，不宜用于静脉推注。 静脉用药的疗程不宜超过6个月。,中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。 片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。 由于口服片剂的生物利用度很高，所以在有临床指征是静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。 配制方法：先溶解至10mg/ml，再稀释至25mg/ml,伏立康唑用药须知,三唑类药物相互作用,三唑类抗真菌药通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。 CYP450诱导剂：利福平、
15、卡马西平和苯巴比妥 CYP450 3A4抑制剂:磺胺异恶唑，利托那韦、红霉素、西咪替丁、奥美拉唑等,同样通过CYP450同工酶代谢的药物：麦角生物碱类、香豆素类、他汀类、磺脲类、苯二氮唑类、长春花生物碱类、阿司咪唑、莫沙必利、环孢素、他克莫司、奎尼丁等。 与其他唑类药物不同的是，伏立康唑与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质。,三唑类药物相互作用,卡泊芬净 caspofungin,卡泊芬净作用机制,葡萄糖多聚物-1,3-D-葡聚糖是许多真菌细胞壁的主要成分,功能为保持细胞壁结构完整,使药物不能渗入, -1,3-D- 葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素类通过抑制-1,3-D-葡聚糖合成酶,使细胞生长周期停滞,细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压不稳,导致细胞溶解。,卡泊芬净抗菌谱,包括多种致病性曲霉菌菌属和念珠菌 对新生隐球菌和镰刀霉菌属,毛霉菌,结合菌等无活性。,卡泊芬净药代动力学,蛋白结合率96%。 组织分布以肝脏为高，脑脊液中几乎不能检出。 经肾脏排泄。 清除半衰期为4050h。,卡泊芬净用法用量,常规剂量（静脉滴注） 首日给予单次70mg的负荷剂量，之后给予一日50mg的
