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1、.,01,03,04,02,关于FN的NCCN指南,PEG-rhG-CSF 津优力,rhG-CSF-瑞白,化疗后骨髓抑制,目录,.,PART 01,化疗后骨髓抑制,.,化疗后骨髓抑制,骨髓抑制是肿瘤化/ 放疗中最常见的副作用，是化疗药物的剂量限制性毒性，表现为白细胞（WBC）总数、中性粒细胞（ANC）绝对数和血小板减少等,化疗,生长活跃 细胞,肿瘤细胞,骨髓造血干细胞,皮肤及附属器,子宫内膜,卵巢,抑制,消化道粘膜,.,化疗后骨髓抑制,骨髓抑制的危害 造成机体抵抗力下降，引起感染 限制肿瘤化疗剂量和频率，影响化疗效果 控制骨髓抑制的意义 提高机体抵抗力，减少感染机会 加大肿瘤化疗剂量 缩短肿瘤
2、化疗间隔时间 应用更强劲化疗方案治疗晚期或耐药肿瘤,.,化疗后骨髓抑制,控制骨髓抑制的方法 国内外研究结果表明，重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各种原因所致的中性粒细胞（ANC）减少症，减轻骨髓抑制,.,造血系统毒性反应分级（据WHO化疗毒副作用分级标准）,.,特点,粒细胞,化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型,血小板,红细胞,比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型,出现的时间更晚,.,临床表现,粒细胞减少,血小板减少,红细胞减少,感染,出血,
3、贫血,.,粒细胞减少,.,FN粒缺伴发热,单次体温：口表38.3或38.0持续 1h 以上 + 中性粒细胞减少： 500 中性粒细胞 /mcl 或 75109L的无出血者，需使用rhTPO（重组人血小板生成素）和(或)rhlL-11以达手术要求。 对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用重组人白细胞介素,.,药物治疗,目前治疗血小板减少症的药物主要为：,.,TPO（血小板生成素）的应用,预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后6-24小时开始。 治疗性应用：III-IV度血小板减少。 剂量：TPO 300 U（1g）
4、/kg sc qd。 停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高50*109/L时及时停药。,.,TPO的不良反应,发热、寒战、全身不适、肌肉关节酸痛、头痛头晕、血压升高等 可造成血小板过度升高，治疗期间应密切随访血象，及时停药。 严重心脑血管疾病、患有其他血液高凝状态疾病、或合并严重感染者慎用。,.,IL-11的应用,预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后24-48小时开始。 治疗性应用：血小板减少时。 剂量：IL-11 25-50g/kg sc qd。 停药指征：应用7-14天，或血小板恢复正常时及时停药,.,IL-11的不良反应,心慌、心悸：有心
5、衰、房颤、房扑病史的患者慎用。 血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体重增加。,.,CIT的预防,CIT出血的高风险因素： 既往有出血史； 化疗前血小板12分； 既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受过放疗。,.,CIT次级预防的注意事项,对于上一个周期血小板最低值50109L、已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前1014d注射rhTPO，300 Ukg，每日或隔日1次，连续7-10 d rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC或GP方案上一个周期血小板最低值50109L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天使用rhTPO，300 U
6、/kg次,.,预防出血,输注血小板的适应症： PLT20%）,乳腺癌： 剂量密集型ACT（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇） TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺） TC（多西他赛、环磷酰胺） TCH（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗）,*发生FN风险20%：预防性使用,.,FN中度风险化疗方案（ 10%-20% ）,乳腺癌： 多西他赛 CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）经典方案 AC（多柔比星，环磷酰胺）+序贯多西他赛（仅紫杉烷类部分） FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）+序贯多西他赛 紫杉醇21天方案,*发生FN风险10%-20%：评估患者其他风险因素后考虑使用,.,危险因素,FN中度风险化疗
7、方案（10%-20%）,ECOG评分差 肾功能不全 肝功能障碍，胆红素升高 HIV感染患者,老年患者，特别是年龄大于65岁 既往接受过化疗或放疗 前期存在中性粒细胞减少或肿瘤累及骨髓 治疗前已经存在下列情况 -中性粒细胞减少 -感染/开放性伤口 -近期手术,.,ECOG评分（体力状况）,级别 体力状态 0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异 1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动 2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动 3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅 4 卧床不起，生活不能自理 5 死
8、亡,.,PART 03,rhG-CSF 瑞白,.,瑞白（rhG-CSF）,药理作用 选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖 加速成熟中性粒细胞的生成 促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放 增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力 增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会,.,瑞白（rhG-CSF）,体内过程 皮下注射后4-12小时血药浓度达到峰值 分布于肾、血液、骨髓、肺、肝等组织中 消除半衰期为1.3-4.2小时，随着粒细胞水平的升高，清除率增加 代谢物通过尿排泄,.,瑞白（rhG-CSF）,适应症 肿瘤化/放疗引起的中性粒细胞减少
9、症 造血干细胞移植时促进中性粒细胞数增加 骨髓增生异常综合征伴有中性粒细胞减少症 再生障碍性贫血伴有中性粒细胞减少症 先天性/特发性中性粒细胞减少症 外周血干细胞移植时，动员干细胞向外周血 释放，有利于外周血干细胞的收集,.,瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化,研究显示，单剂量皮下注射瑞白100g后可见外周血中性粒细胞数量，迅速升高，于12h达高峰，然后细胞数开始逐渐下降，至72h后达到稳定水平 提示：临床用药72h内外周血中白细胞数不可作为患者化疗的参考依据，必须等到72h后白细胞数达到稳定水平后，再次化疗 使用G-CSF期间，每两天复查血常规1次，直至白细胞计数连续两次大于10109/L，
10、或ANC两次大于5109/L停药,.,显著升高中性粒细胞数量,.,提高白细胞最低值,.,缩短白细胞恢复的时间,.,.,.,.,对再生障碍性贫血及先天性/特发性中性粒细胞减少症具有显著疗效,.,降低感染发生率,.,不良反应 骨和/或肌肉酸痛乏力； 少有皮疹、发热、流涕等感冒样症状； 上述反应均较轻微，易于耐受，一般不需特殊处理，停药后即自行消失。,.,注意事项 用药期间,定期每周2次检查白细胞、粒细胞计数，根据情况减量或停药； 避免化疗开始前使用此药； 不要与其他药物混合注射； 对本品过敏者禁用。,.,G-CSF用药剂量推荐,NCCN骨髓生长因子指南（V.1.2012） 化疗结束后1-3天开始使
11、用rhG-CSF，推荐剂量为5g/kgd，直至中性粒细胞数越过最低值，恢复到实验室测定的正常水平或者接近正常水平为止 rhG-CSF不推荐与化疗药物同期使用,.,G-CSF用药方法中国专家意见,治疗性： 57.5g/kg，主要用于治疗 34度粒细胞减少； 预防性： 35g/kg，主要用于有4度骨髓抑制历史的患者，或者保障短疗程高密度化疗( 如周疗) 的进行。通常在化疗结束后24小时开始使用； 停药指征：对于治疗性用药，应在中性粒细胞绝对值连续2次大于10X109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难，故如果白细胞总数 2次超过10X109/L，亦可停
12、药观察 对于预防性使用，应在化疗前48小时停药,.,瑞白增量思路,增加剂量 化疗标准剂量5-7.5g/kg，300-450g/d 骨髓移植/造血干细胞移植可以达到10g/kg，600g/d。动员剂量：给予rhG-CSF四天（1012g/( kgd) ） 在造血干细胞移植治疗中，一般自移植后1周左右开始使用G-CSF，皮下注射10g/( kgd)，可分为两次注射，直到ANC 1109/L 使用5-10天，普通患者提倡带药 必须连续2次血常规白细胞1万（浙南专家故意拉长血常规间隔时间） 瑞白可皮下注射或快速静脉滴注，巨和粒只能皮下注射,.,髓性白血病慎用瑞白？,急性髓性白血病是否能用rhG-CSF
13、一直存在争议，多数学者认为利大于弊，少数认为能诱发髓系恶性细胞增殖，不宜用于急性髓性白血病的治疗 研究显示，对于急性髓性白血病用药前后复查骨髓，约9%的患者使用后骨髓原始细胞比例较用药前增高，但未造成严重危害，再次化疗后原幼细胞比例均有下降，其余患者均未超过用药前，说明该类细胞因子应用于急性髓性白血病化疗后骨髓抑制是比较安全的,.,中性粒升的太高有脾破裂风险？,长期应用有报导可见脾脏增大，或脾破裂严重不良反应 但是国内非常少见，浙一血液科黄主任告诉我的确有一个患者出现了脾坏死情况，但很快被吸收，没有严重后果，不用担心,.,把瑞白当作抗生素,围手术期应用G-CSF可减少术后感染 严重的创伤，如大
14、手术，启动了急性免疫障碍发作，使病人有感染性并发症的危险 与安慰剂组相比， G-CSF组术后感染并发症发生率较低（13%对30%），感染的严重程度也降低 G-CSF治疗加强了内在免疫力，能更好地预防感染 粒细胞减少而伴有发热或发生感染时，可在正确使用抗菌素的同时，给予G-CSF,.,PART 04,PEG-rhG-CSF 津优力,.,聚乙二醇化技术成就更优秀的rhG-CSF,蛋白N末端定点交联,20KDa聚乙二醇（PEG）,提高药效,提高安全性,延长作用时间,高亲水性 无毒 无免疫原性,.,津优力半衰期更长47小时,津优力不易经肾脏清除，短效以肾脏清除为主,津优力一次注射，药效持续12天，每个化疗周期只需注射一次,.,津优力具有自我调节机制,每天一次r
