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1、药物分析,第十二章:喹啉与青蒿类抗疟药物的分析,Company Logo,第一节:喹啉类药物结构特征,喹啉类药物,吡 啶,苯 环,稠和 而成,典型 药物,Company Logo,典型 药物,Company Logo,典型 药物,Company Logo,典型 药物,换个 造型,Company Logo,典型 药物,Company Logo,典型 药物,磷酸咯萘啶,How beautiful it is!,给她打扮一下,Company Logo,典型 药物,磷酸咯萘啶,How beautiful it is!,Company Logo,典型 药物,Company Logo,主要 性质,碱性,含
2、有N原子,一般都有碱性,旋光性,含有手性原子,一般都有旋光性,荧光特性,具有平面共轭结构,一般具有荧光,紫外吸收光谱特性,吡啶与苯环具有共轭结构,也有紫外吸收光谱特性,Company Logo,1.碱性,环丙沙星：盐酸； 奎宁、奎尼丁：二元酸硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强） 奎宁 (左旋体)：pKb1为5.07 pKb2为9.7，饱和水溶液pH为8.8，易溶于氯仿无水乙醇(2:1) 奎尼丁 (右旋体)：pKb1为5.4 pKb2为10，易溶于沸水或乙醇,喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐,2.旋光性,硫酸奎宁 (左旋体)硫酸奎尼丁(右旋体),3.荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧
3、光，盐酸环丙沙星无荧光。,例如,Company Logo,二、鉴别反应Identification,一、绿奎宁反应（Thalleioquin） 奎宁和奎尼丁鉴别,二醌基亚胺的胺盐,取其水溶液加溴试液23滴和氨试液1ml，即显翠绿色； 加酸至中性显蓝色； 酸性则呈紫红色； 翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。,Company Logo,二、Identification,二、光谱特征,UV盐酸环丙沙星：取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8g的溶液，照分光光度法(附录 A)测定，在 277nm与315nm的波长处有最大吸收。 FLD硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶
4、液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。 IR 红外光谱也可以应用于鉴别,Company Logo,二、Identification,基于无机酸盐的鉴别,硫酸盐,加BaCl2生成白色沉淀,不溶于盐酸和稀硝酸,加醋酸铅生成白色沉淀,溶于醋酸铵或NaOH,加HCl不产生沉淀,Company Logo,二、Identification,基于无机酸盐的鉴别,氯化物,加稀硝酸和硝酸银生成白色凝乳状沉淀,加铵试液溶解,加硝酸再沉淀,加二氧化锰产生氯气使KI试纸遇淀粉变蓝,Company Logo,二、Identification,基于无机酸盐的鉴别,磷酸盐反应,加硝酸银生成浅黄色沉淀,在铵试液或稀硝酸
5、中均易溶解,加氯化铵镁生成白色结晶性沉淀,加钼酸铵试液与硝酸后,加热生成黄色沉淀,Company Logo,三、Detection of specific impurities,一、硫酸奎宁,1.酸度酸性杂质 取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.76.6 。 2.氯仿乙醇不溶物 取本品2g，加氯仿无水乙醇 (2:1) 的混合液15ml，在50加热10min后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5 次洗涤，每次10ml ，在105 干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。 3.其他金鸡纳碱 (TLC、HPLC),Company Logo,三、Detection of spe
6、cific impurities,1.酸度 取本品1.0g，加水25ml溶解，测定pH值应大于2.4。 2.水中不溶物 取本品加水溶解后，稍放置即有黄色不溶物产生,影响品质. 3.氯化物 系生产工艺带入.检查时为了避免溶液颜色干扰碱使咯萘啶沉淀析出,过滤后进行检查. 4. 甲醛 5.四氢吡啶,磷酸咯萘啶的纯度检查,Company Logo,四 含量测定,硫酸喹啉含量测定,非水溶液滴定法,CHP,USP,HPLC法,甲磺酸的作用?,醋酸的作用?,乙二胺的作用?,体内测定,注意样品处理,Company Logo,含量测定,一、非水溶液滴定法,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的
7、酸性，使反应顺利地完成。,游离碱类盐,被置换出的弱酸,Company Logo,含量测定,B. 硫酸奎宁测定,Company Logo,含量测定,Ion-Pair 原理,测定杂环类药物中吡啶类、喹啉类等药物时，主要采用烷基磺酸盐（如戊烷磺酸钠、庚烷磺酸钠）或其他盐类。,影响条件： 流动相一般呈酸性，以利于生物碱的离解；离子对试剂的非极性部分越大，形成的离子对分配系数越大，保留时间越长（十二烷基磺酸钠庚烷磺酸钠戊烷磺酸钠）。,Company Logo,第二节:青蒿素类药物的分析,青蒿素又名黄蒿素,是我国从菊花科植物黄花蒿中提取分离得到的一个含过氧基团的新型倍半萜内酯,Company Logo,研
8、究历史:资料来源于baidu,中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项目，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,1981年10月在
9、北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国青蒿素的化学研究的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,Company Log
10、o,研究历史:资料来源于baidu,2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克
11、奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,Company Logo,研究历史:资料来源于baidu,2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,Company Logo,研究历史:很遗憾事情,这个药物虽然由我国发现,但我国却没有取得专利.因此,虽然这个药物每年在全球产生巨大的效益,但我国还是处于原料供应的地位,而这个地位还受到严重威胁.,好可怜,好遗憾,Company Logo,青蒿素类药物结构与性质,Company Logo,青蒿素类药物结构与性质,Com
12、pany Logo,青蒿素类药物结构与性质,Company Logo,青蒿素类药物结构与性质,Company Logo,青蒿素类药物化学性质,氧化性,过氧桥键具有氧化性,旋光性,手性原子,具有旋光性,紫外吸收特性,环状结构虽然不具有共轭特性,但取代基具有一定吸收特性,Company Logo,青蒿素类药物的鉴别试验,呈色反应,过氧桥键具有氧化性,酸性条件下能将碘离子氧化成碘与淀粉指示液显蓝紫色,Company Logo,青蒿素类药物的鉴别试验,羟肟酸铁反应,含内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺反应生成羟肟酸。在稀酸溶液中与高铁离子呈色,显紫色,Company Logo,青蒿素类药物的鉴别试验,香草醛-硫酸反应,使分子中的羧基脱水，增加双键位移，分子缩合反应生成其轭系统，在酸作用下形成阳碳离子盐而显色,Company Logo,青蒿素类药物的鉴别试验,吸收光谱特征,红外，与标准谱图对照,紫外，取代基末端吸收以资鉴别,Company Logo,青蒿素类药物的鉴别试验,色谱法,HPLC法,保留时间定性,Company Logo,青蒿素类药物的鉴别试验,纯度检查,HPLC法,TLC法,Company Logo,青蒿素类药物的含量测定,HPLC法,Company Logo,青蒿素类药物的体内药物分析,HPLC/MS/MS,注意样品处理,
