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1、乳腺癌的主要治疗手段,手术 放疗 化疗 内分泌治疗 生物治疗,内分泌治疗,策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境 内分泌治疗的方法 减少体内雌激素的生物合成 卵巢去势 ( 手术, 放疗, GnRH类药物 ） 芳香化酶抑制剂 抑制雌激素与受体的结合 与雌激素竞争受体 （ 他莫昔芬 ） 破坏受体的功能: （ fulvestrant ） 其他 (雌激素, 孕激素，雄激素 ),Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349. Miller and Ingle, eds. Endocrine Ther
2、apy in Breast Cancer. 2002.,Premenopausal oestrogen production,LHRH (hypothalamus),Gonadotrophins (FSH + LH),ACTH,Adrenal glands,Pituitary gland,Oestrogens,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion (aromatase enzyme),Ovary,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, l
3、uteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormone,ZOLADEX ZOLADEX + NOLVADEX,Postmenopausal oestrogen production,GnRH (hypothalamus),ACTH,Adrenal glands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion (aromatase enzyme),Anastrozole,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; LHRH, luteinising hormon
4、e-releasing hormone,1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移 1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌 1966年 Jensen发现雌激素受体(ER) 1977年 FDA批准三苯氧胺上市,1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市,1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗,1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗,1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市,内分泌治疗的历史,现有的内分泌治疗药物：,(一) 抗雌激素药 1TAM 2法乐通（托
5、瑞米芬） (二)芳香化酶抑制剂： 1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2甾体激素：依西美坦 (三) 孕激素： 甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。 (四) 雄激素 (五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa） 诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂,三苯氧胺和依西美坦作用机制,内分泌治疗 vs. 化疗,无病生存率,总生存率,他莫昔芬辅助治疗5年,Years,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,68%,55%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,Tamoxifen Control,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,80
6、.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,Tamoxifen Control,91.4,% of patients,% of patients,Early Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467,显著降低复发率（14）和死亡率（9） 降低对侧乳腺癌发生率 骨保护作用,耐药 拟雌激素样作用 子宫内膜增厚 血栓栓塞 不良反应 热潮红 阴道出血、排液,优点,缺点,他莫昔芬辅助治疗5年,5年TAM 10年TAM (N=593) (N=579) P 值 DFS 82% 78% 0.03 Overall Survi
7、val 94% 91% 0.07,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.,延长他莫昔芬治疗无益 NSABP B-14:,雌、孕激素受体状态 与内分泌治疗疗效的关系,ER(+) PR(+),ER(-) PR(-),ER(+) PR(-),ER(-) PR(+),比TAM更有效 子宫内膜癌 血栓栓塞发生,骨质丢失 脂质代谢 心血管事件,优势,潜在的危险,芳香化酶抑制剂辅助治疗,AI与TAM疗效方面的差别,TAM 耐药 治疗时间 5年 潜在的对ErbB2阳性疗效差,AIs 耐药 比TAM疗效更好 潜在的对ErbB2阳性疗效增加,背 景,长期以来，
8、三苯氧胺( TAM)一直为乳腺癌内分泌治疗的标准选择，但随着芳香化酶抑制剂(AIs)一代一代地相继研发成功，新型AIs向TAM的传统地位发起了强有力的挑战。现根据美国 NCCN 2006年指南，结合国内外乳癌内分泌治疗的最新研究成果，将目前乳腺癌内分泌治疗的新理念解析和总结如下：,乳腺癌内分泌治疗的新理念,广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓桦,二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：,更加注重寻证医学证据： 根据最新成果制定治疗方案。 对危险分级进行研究、修改；,内分泌治疗敏感性的划分：,对内分泌治疗敏感 对内分泌治疗敏感性不确定 对内分泌治疗不敏感,对内分泌治疗敏感的乳腺癌：,受体阳性 （ 免疫组化
9、或生化检测方法 ）； 内分泌治疗可能提高DFS和总生存率,对内分泌治疗敏感性不确定,受体表达数量低下（ 10的细胞表达 ）或缺乏孕激素受体表达； 某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her2过表达对TAM抵抗 ），较多淋巴结转移； 但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（ 如：淋巴结累及情况或月经状况 ） 此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。,对内分泌治疗不敏感,未检测到受体表达： 2cm 划为中高危 新的危险度评估指标 Her2/neu 基因 肿瘤周围血管侵犯（ 特别是淋巴血管侵犯 ）,乳腺癌复发转移的危险度分级,辅助治疗的原则：,两个决定性的因
10、素决定治疗的选择： 1、对内分泌治疗的反应性 ER+ or PR+ 和受体表达的程度？ Her2过表达？ 2、复发风险复发风险: 低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些 低危因素（如：肿瘤小于1cm, 分期较早) 高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险 因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）,*Certain guidelines are based on 3 levels of risk. ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor. National Comprehensive Cancer Network (NCCN
11、) Practice Guidelines in Oncology. At: www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27, 2005.,治疗模式,Nil no adjuvant systemic therapy,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍； 乳腺癌内分泌治疗发展的倾向； 乳腺癌辅助内分泌治疗策略； 晚期乳腺癌的内分泌治疗策略； 乳癌内分泌治疗需注意的问题； 有待进一步解决的问题；,二、乳腺癌辅助内分泌治疗策略,2006年NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向T
12、AM金标准的地位发起挑战； AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。,1、绝经前者的辅助性内分泌治疗,病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制； 同时联合TAM 2- 3年作为基本选择。,1.1. TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态,应完成5年TAM治疗； 5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗； 若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。,1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：,可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗； 也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。,2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗,TAM 5年为标准选择
13、。 阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。 先接受2- 3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。 先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。 若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5年为标准选择,三、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略,最新的2006年NCCN指南中关于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往未有新的更改。 对于这组病人目前业界已取得比较一致的处理意见，形成了内分泌治疗的规范。,1、ER/PR阳性的仅有骨(软组织)转移或无症状内脏转移,1年内接受过抗雌激素辅助治疗 未接受过抗雌激素治疗； 抗雌激素治疗已超过1年,（1）
14、1年内接受过抗雌激素治疗者,可选择芳香化酶抑制剂或孕激素类或其他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性。 若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移： 切换到全身性化疗 也可考虑新的内分泌治疗临床试验,（2）未接受过抗雌激素治疗，或抗雌激素治疗已超过1年者,绝经后：可考虑AIs或抗雌激素药物治疗； 未绝经：应首先进行双侧卵巢切除或卵巢功能抑制后，再按绝经后原则，选择AIs或抗雌激素治疗。 若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移： 切换到全身性化疗 也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验,对于既
15、往接受过抗雌激素治疗，且已经超过1年的病人,2006年NCCN治疗指南认为仍可再用抗雌激素治疗。 但弗隆P025试验证明，用过辅助TAM，停药1年以上失败的病人，再用TAM有效率仅8%。 因此我们认为对于该组病人应尽量回避TAM的选择，改用AIs。,2、ER/PR阴性或伴有症状的内脏转移或内分泌治疗耐受,对于HER-2过度表达的病人，针对HER-2的单抗赫赛汀单药或联合化疗是目前推荐的治疗选择； 对于HER-2阴性的病人，全身化疗为首先选择。 上述两种情况若病人接受三种治疗方案无效，或者 ECOG体质情况评分3，考虑不再选择进一步细胞毒化疗。,四、乳癌内分泌治疗需注意的问题,1、绝经期的界定问
16、题; 2、Her-2在内分泌治疗中的作用; 3、AIs辅助治疗的合理时间? 4、AIs可否用于受体阴性乳癌？ 5、内分泌治疗的骨质疏松问题;,1、绝经期的界定问题,在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。 由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界定。,绝经的标准：,停经2年； 既往接受了双侧卵巢切除术。 (1)年龄60岁。 (2)若年龄60岁，必须具备以下两个条件才可 界定为绝经： 在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵 巢抑制干预下，闭经12个月； FSH和雌激素水平处于绝经期范围； 如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄60岁，只有F
