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1、张 爱 华 南京医科大学附属南京儿童医院肾科 Mobil: 13813909073 Email: zhaihua,难治性肾病发病机制及治疗进展,概述,人类疾病谱正在发生变化，慢性肾脏病（CKD）已呈现流行特征 CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率和致残率高等特点，目前已成为影响我国国民健康的主要疾病,USRDS, 2004,肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常） GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据,肾病综合症、IgA肾病、肾小管间质性疾病及遗传性
2、肾炎 紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎 糖尿病、高血压、肾动脉狭窄等引起的肾损害,CKD定义,激素依赖(SD)：对激素治疗敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者 激素耐药(SR)：指足量激素治疗4周无效的肾病综合征患者，除外感染和遗传因素，其中包括初治耐药和复发后变为对激素耐药（后期耐药者） 反复发作(FR)：指肾病综合征患者经治疗缓解后半年内复发2次以上，或1年内复发3次以上者。复发是指经激素正规治疗完全缓解后7天内连续3天尿蛋白定性3。,日本学者仅将NS患者用激素和其他免疫抑制剂治疗6个月仍无效者，才称为难治性肾病综合征,难治性肾病定义,既可能是患者本身的疾病性质所决定的，也可能是由
3、于治疗不规范所导致的 对于肾脏科医生而言，当接诊初治的肾病综合征患者时，一定要规范用药，并做好必要的宣传教育，使患者能够接受正规的治疗方案并完成疗程，不要半途而废，尽量减少医源性难治性肾病综合征的发生率 当接诊难治性肾病综合征患者时，应该认真分析和寻找患者出现难治性肾病综合征的原因，针对其原因进行相应的处理，最大限度地使难治性肾病综合征患者的大量蛋白尿得以缓解。,非常复杂,难治性肾病病因,难治性肾病病因,糖皮质激素受体,GR位于胞质中 GR位于细胞核，不依赖于配体，无竞争性结合GRE 由于GR含有完整的转录激活区和DNA结合区，与GR形成异二聚体，因此，GR极有可能在转录水平上与GR相互拮抗，
4、通过影响GR的功能而发挥作用,既往研究中一直将GR与GR等同视之，直到1995年，Bamberger等才首次提出“GR是一种内源性GR效应拮抗因子” 的观点。 何庆南等研究认为INS患儿外周血单个核细胞内GR与 GR表达比例失调， GR表达亢进， 是导致继发性激素抵抗的一个重要因素。 近年来GR基因NR3C1与GC耐药的关系受到重视，陆续有报道NR3C1基因突变可导致家族性GC耐药或获得性GC耐药。,GR是一种内源性GR效应拮抗因子,难治性肾病病因,难治性肾病病因,热休克蛋白(HSP)是一组在正常状态下含量极低或无结构高度保守的蛋白 庞大的家族，根据其功能和分子量的不同分为三族：HSP90族、
5、HSP70族、HSP低分子族 HSP90是GR的重要伴侣蛋白，过量的HSP90可使HSP90与糖皮质激素受体结合的反应曲线右移，造成糖皮质激素受体复合物的稳定性减低，从而使有效的糖皮质激素受体数目减少 HSP90/GR比例失衡时，可能影响整个GR在核内外的循环过程， 造成GR在多个环节上的功能发挥障碍，从而造成GC与GR结合障碍，而影响GC的治疗效果,HSP90在一定程度上决定着组织对GC的敏感性,11-羟基类固醇脱氢酶(11-HSD)是 GC代谢酶，体内有11-HSD1和11-HSD2两种类型， 其中11-HSD2为单一氧化酶， 通过催化皮质醇的氧化反应将其失活为可的松。 研究显示：11-H
6、SD2表达水平和活性增加，能使GC失活，引发GC耐药现象。,难治性肾病病因,肾活检表现为重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎等病理类型的肾病综合征，往往对激素的反应差，易成为难治性肾病综合征 继发性肾病综合征，如糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤合并的肾病综合征，多为难治性肾病综合征,病理类型,难治性肾病病因,激素治疗不规范,激素剂量不足：对于原发性肾病综合征，首选治疗药物是激素。在肾病综合征治疗过程中，尤其是在诱导缓解阶段，必须给予足量激素。激素剂量不足有可能使肾病综合征患者对激素不敏感；激素剂量过大，除了药物浪费外，将导致
7、过多的激素不良反应，除非有激素冲击治疗的指征，应尽量避免。 激素减量过快：临床上常见到肾病综合征患者激素治疗有效后，由于医生指导不力，或患者害怕激素的不良反应，或个别“中医”误导，患者激素减量过快，导致肾病综合征复发，甚至成为难治性肾病综合征。,难治性肾病病因,并发症,感染：NS患者本身易于感染，使用激素更易感染。激素还可以掩盖症状而使之不易察觉。因此，激素疗效不好的患者，应注意查找口腔、肺部、泌尿道、皮肤疖痈等感染。 深静脉血栓：深静脉血栓是肾病综合征的常见并发症，尤其多见于膜性肾病和血浆清蛋白低于20 g/L的患者，深静脉血栓形成后，会影响肾脏的血液循环，即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度
8、不低，但到达肾脏组织的药物有限，而出现难治性肾病综合征。,难治性肾病病因,并发症,继发性甲状腺功能减退：肾病综合征患者由于甲状腺素结合蛋白的大量丢失，常出现继发性甲状腺功能减退，在予以甲状腺素纠正甲状腺功能后，激素疗效常有明显的改观。 蛋白质及脂肪代谢紊乱：严重的低蛋白血症，会使肾组织局部高度水肿，影响肾脏的血液循环和药物的疗效。严重的高血脂症，加重肾组织的损伤，影响肾脏的微循环，降低药物的疗效。 急性肾功能衰竭：肾病综合征患者发生急性肾功能衰竭后，肾脏的血液循环急剧下降，肾组织无法得到治疗药物。,难治性肾病病因,遗传因素,难治性肾病病因,一些最初在家族性或先天性肾病综合征病例中被确定的致病基
9、因，如 NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1 、CD2AP等，近年来发现这些单基因突变可导致非家族性/先天性即所谓散发性SRNS，其中对于NPHS2基因、 WT1基因与散发性SRNS的研究相对较多,NPHS2基因突变,散发性SRNS患儿中NPHS2基因突变发生率可达30%，而SSNS患儿未检测到突变 在欧美国家，大样本SRNS患儿进行了NPHS2基因突变分析，在152例散发性SRNS患儿中检出了29例具有NPHS2基因突变；在 172例散发性SRNS患儿中检出了18例具有NPHS2基因突变 在我国，丁洁教授曾对23例散发性FSGS患儿进行了NPHS2基因突变分析，发现1例存在突变，突变发
10、生率为4.3% 临床无典型特征：发病年龄变异较大，从新生儿-36岁；病理改变除FSGS和MCNS外，还有MsPGN、IgM肾病、弥漫性系膜硬化等，其中FSGS占多数；其他免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A治疗效果不佳； 肾移植后不再复发,在SRNS开始免疫抑制剂治疗前，应先进行NPHS2基因突变分析,2003年Lowik等分析了10例散发性SRNS病理表现为FSGS的患儿，发现1例女孩存在基因内含子9的突变。 2004年Ruf 等对115例散发性SRNS患者进行了基因突变分析，发现8例存在突变，其中男性发生率为3/60，女性发生率为5/55，其中1例女性合并Willms瘤，4 例女性表现为孤立性
11、SRNS，2例男性合并有泌尿生殖系统畸形，1例男性表现为女性表型。,WT1基因突变,日本学者曾对6例SRNS患者(FSGS和MCNS)进行7个疗程的低密度脂蛋白提取法治疗，发现：4例患者获得完全缓解，1例不完全缓解,脂质代谢,INS，尤其是SRNS患儿常有严重而持久的脂质代谢紊乱,载脂蛋白apoE基因的多态性与SRNS有一定的关系。研究发现SRNS患儿apoE基因的2等位基因频率明显高于SSNS患儿和对照组,高脂血症可能是导致SRNS的重要机制之一,难治性肾病病因,激素耐药型FSGS患儿血管紧张素转换酶(ACE) D等位基因频率明显高于对照组。 SRNS患儿肾组织ACE mRNA 的表达增高,
12、肾素血管紧张素系统,难治性肾病病因,难治性肾病病因,其他,重度浮肿：重度浮肿患者，胃肠道也高度浮肿，此时口服泼尼松后，胃肠道的吸收利用度显著下降，达不到有效的血药浓度，影响激素的效果 肝功能不好：强的松本身无治疗作用，需在肝脏加氢转化为强的松龙后，才具有生物学效应。因此，对于肝功能不好的患者，若需使用激素，最好静脉给予甲基强的松龙 药物之间的相互作用：若患者同时服用其他药物，如利福平、卡马西平等，这些药物能增强肝微粒体细胞色素P450加单氧酶的活性，使激素的排泄速度加快，血药浓度降低，药效下降,难治性肾病治疗,合并症的治疗,对于因激素治疗不规范和激素使用方法不当引起的激素不敏感患者，应调整不合
13、理的激素治疗方案和给药途径，按正规方法给予激素治疗 由感染、继发性甲减、急性肾功能衰竭等并发症引起的难治性肾病综合征患者，应针对性地纠正相应的并发症，可能会使部分患者对激素敏感,对症治疗,包括利尿消肿、降低血压、降脂。 利尿多选用袢利尿剂与保钾利尿合用，但要注意低血容量、血栓形成、高尿酸血症、电解质紊乱等不良反应。 对于顽固性水肿，应给予低分子右旋糖酐等扩容后再给予速尿静脉注射，连续使用7-10天。 必要时可使用人血清清蛋白扩容后利尿，也可单超治疗。,使用人血清清蛋白的指征有： 重度水肿，利尿剂无效 重度水肿，使用利尿剂后出现头晕、血压下降、心率增快等容量不足的表现 短期内出现少尿、血肌酐增高
14、等肾脏缺血的表现,难治性肾病治疗,糖皮质激素-强的松,诱导缓解阶段：2.0 mg/Kg.d，最大剂量60 mg/d，分次口服，一般足量不少于4周。 巩固维持阶段：以原足量两日量的2/3量，隔日晨顿服4周，余1/3量次日晨顿服，如尿蛋白持续阴性，以后每2-4周减量2.55 mg维持，至0.250.5 mg/Kg维持3个月，以后每2月减量2.5-5 mg至停药。国外学者根据Meta分析结果，建议采用强的松60 mg/(m2d)维持6周，之后改为40mg/(m248h)最少再维持6周的治疗方案。,难治性肾病治疗,糖皮质激素-甲强龙冲击治疗,MP冲击疗法诱导缓解快、治疗作用强，通常24小时迅速排泄，用
15、药量及用药时间大大缩短，减少了激素长期应用的副作用。 适用于MCNS呈FR或SD和FSGS呈SR者。 副作用：继发感染、溃疡活动、血压升高、神经精神病症等。,难治性肾病治疗,甲基强的松龙用量15-30mg/kg/次(总量1g)，置于10%GS 100ml，12 h 内滴入，连用3 d 为1个疗程，冲击后48 h，继以泼尼松12 mg/kg.d隔日顿服维持，间隔12周再使用第2个疗程，一般应用 23个疗程 大剂量甲基强的松龙冲击时需掌握3L原则：不要太晚(Late)使用; 不要太低(Low)剂量; 不要太长(Long)时限。建议1个疗程有效后不必再使用，对CD4与CD8增高者均有效，根据血白细胞
16、、CD4、CD8的变化考虑是否需要再使用下一疗程 下列情况禁止使用甲基强的松龙冲击治疗：白细胞3000/mm3；CD4细胞200/ul；CD8细胞300 mg/Kg） 治疗日给予10%葡萄糖25-50 ml/Kg水化 CTX冲击过程中辅以泼尼松0.5-1.0 mg/Kg隔日顿服，并渐减量。 注意事项：如中断CTX治疗而复发者，只要CTX累积量不超过前述总量，还可继续用药，治疗仍会有效。剂量饱和后仍复发，1年内禁止再次使用。 副作用：近期出现脱发、胃肠道反应、外周血白细胞下降、感染及血尿等，远期对性腺有影响。,免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX）,难治性肾病治疗,免疫抑制剂：环孢霉素（CsA）,CsA是第三代选择性细胞免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活化，阻止其释放细胞因子，使病变的肾小球基底膜电荷屏障得以恢复，尿蛋白排泄减少。 有检查条件的单位在使用CsA前查CD4与CD8，如CD4增高选择CsA将会获得更理想的治疗效果。 国外学者将其广泛用于SD、FR或不能用激素治疗的RNS，其总有效率达到70-90%。
