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1、常见严重不良反应判定标准,桑植县食品药品监督管理局,主要内容,过敏性休克 严重过敏样反应 严重皮肤粘膜损害 肝损害 肾损害,过敏性休克,概念 是由于药物进入机体后，通过免疫机制在短时间内发生的强烈全身变态反应综合征。由于抗体与抗原结合使机体释放一些生物活性物质如组胺、缓激肽、5-羟色胺和血小板激活因子等，导致全身毛细血管扩张和通透性增加，心排血量急剧下降，而导致的一组临床综合症。 过敏性休克的表现与程度，依机体免疫反应强度、用药途径等存在很大差别。通常突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。,过敏性休克,过敏性休克,临床表现 本病大都猝然发生；约半数患者在接受致敏药物数分钟内迅速发生，仅
2、10%患者症状起于半小时以后，极少数患者在连续用药的过程中出现，一般过敏症状出现得越早，越严重。 过敏性休克有两大特点：一是有休克表现即血压急剧下降到10.6/6.6kPa(80/50mmHg)以下，病人出现意识障碍，严重者可出现昏迷。二是在休克出现之前或同时，常有一些与过敏相关的症状。 因体质不同，IgE的产量有较大差异；机体内肥大细胞在各器官的分布及数量差别，决定器官损伤的程度。,过敏性休克,皮肤粘膜表现： 往往是过敏性休克最早且最常出现的征兆，包括有一过性皮肤潮红、瘙痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。,过敏性
3、休克,呼吸系统表现： 胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。,过敏性休克,心血管系统表现： 常可见血压迅速下降，收缩压降至90mmHg以下或比基础血压降低20%或脉压差小于20mmHg。病人还出现心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。,过敏性休克,神经系统表现： 头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。,过敏性休克,消化系统表现： 恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。,过敏性休克,判断标准 1、血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现的1-2个指标即可判定； 2、报告情况符合血压诊断标准，同时临床
4、过程描述中有抗过敏治疗措施，如“肾上腺素、糖皮质激素”治疗后好转的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”； 3、报告人认为是过敏性休克，而现有病例报告信息无明确证据反驳的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”,如不良反应过程描述欠缺多，请报告人追踪原始病例，补充报告情况。,过敏性休克,关联性评价 关联性评价按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价。 1、用药与过敏性休克的出现有合理的时间关系：本病大都在用药过程中发生，多数患者在首次使用30分钟内发生症状，也有少数患者在连续用药数天后发生。 2、过敏性休克符合该药已知的不良反应类型：药品说明书中已有的、文献中已记载的
5、、WHO数据库或国家药品不良反应监测中心病例报告数据库 中已有的。 3、停药后，经过对症治疗反应消失或减轻。 综合判断。,过敏性休克,关联性评价 4、再次使用可疑药品后再次出现同样反应。 5、过敏性休克无法用并用药物的相关作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。 肯定：符合1-5条； 很可能：符合1、2、3、5条； 可能：符合1-3条； 可能无关：不符合1-5条； 待评价：报表内容填写不齐，等待补充，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证； 无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。 以上评价标准仅供参考，请结合临床实际情况和报告人意见综合判断。,严重过敏样反应,概念 依照国
6、家药品不良反应监测中心病例报告数据库中现有数据信息，由过敏性或非过敏性机制引起的，累及多个系统、引发患者诸多症状，而其临床表现类似于过敏反应的药品不良反应，为过敏样反应。,严重过敏样反应,机制： 型变态反应（速发型）：即刻过敏性，药物或其代谢物在体内与组织肥大细胞和嗜碱性细胞的IgE抗体分子结合，使之释放药理活性的介质，如组织胺、激肽、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等，可导致变态反应。,严重过敏样反应,主要临床特点： 1、皮肤粘膜表现：有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。 2、呼吸系统表现：胸闷
7、、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。 3、心血管系统表现：病人先有心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。 4、神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。 5、消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。,严重过敏样反应,判断标准 1、患者表现类似于过敏性休克，但药品不良反应过程描述里无或达不到休克血压指标的严重不良反应； 2、患者出现累及三个（含）以上系统、且必须含呼吸系统或心血管系统或神经系统损害的严重不良反应； 3、患者出现才可恢复的累及三个（含）以上系统损害的不良反应，且需要抢救或者住院治疗严重
8、不良反应。 注：如不属于严重过敏样反应，不良反应名称按具体症状填写。,严重过敏样反应,关联性评价 按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价。 1、合理的时间关系：过敏样反应的时间发生在用药过程中或用药后数小时或数日内； 2、怀疑的药品类型：已知可以发生过敏或过敏样反应的药物，包括药品说明书、文献资料或数据库资料等。 3、停药或减量后，经抗过敏治疗反应消失或减轻。 4再次使用后再次激发过敏样反应甚或过敏性休克。 5.过敏样反应无法用并用药物的相关作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。 肯定：符合1-5条；很可能：符合1、2、3、5条；可能：符合1-3条；可能
9、无关：不符合1-5条； 待评价：报表内容填写不齐，等待补充，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证； 无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。 以上评价标准仅供参考，请结合临床实际情况和报告人意见综合判断。,严重皮肤粘膜损害,概念 皮肤粘膜不良反应是指与使用药品有关的皮肤和粘膜的损害。,严重皮肤粘膜损害,常见药疹特点 1）中毒性红斑：这是一种常见的药疹，病变呈斑丘疹，类似麻疹或猩红热丘疹，有时类似多形红斑，偶见荨麻疹。常见于下列药物青霉素、磺胺、链霉素、利尿剂、保泰松等。 2）荨麻疹：常见的青霉素、阿斯匹林、可待因、右旋糖酐及X线造影剂等。 3）多发型红斑：常见于四肢伸侧，呈泡
10、疹，严重者出现口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘漠，又名斯-约综合征（Stevns-JohnsonSyndrome），常见于下列药物青霉素、磺胺类、巴比妥、保泰松等。 4）结节型红斑；见于磺胺类、口服避孕药。 5）皮肤脉管炎；呈现可触性紫癜、水泡、脓泡、坏死性溃疡。常见于磺胺、保泰松、利尿剂、消炎痛、苯妥英钠、别嘌呤醇等。 6）紫癜：凡能血小板减少的药物都能引起紫癜，如奎宁、奎尼丁，虽然有些药物不引起血小板紫癜，但能损害毛细血管脆性者，也可造成紫癜，如皮质固醇类药物、利尿剂、甲丙氨酯等。 7）剥脱性皮炎和红皮病；呈现出红色鳞状剥脱性皮肤损伤，有时皮肤炎较广泛。常见于下列药物，金剂、保泰松、异烟肼
11、，卡马西平。 8）光敏反应：下列药物可使皮肤对光线敏感，出现皮疹，如磺胺，利尿剂、四环素、胺碘酮、噻嗪类等。 9）固定性皮疹：皮疹呈现界限清楚，圆形、红斑皮疹，局部有色素沉着。常见于巴比妥、磺胺、四环素和酚酞街等。,严重皮肤粘膜损害,重症药疹主要包括：重症多形红斑型药疹、大疱表皮松解型药疹，剥脱性皮炎型药疹等。 1、大疱性表皮松解型药疹 临床特点：起病急，皮疹多于1-4 d发病，皮疹累及全身；皮疹开始为弥漫性鲜红色或紫红色斑片，迅速出现松弛性大疱，尼氏征阳性；均伴发热，体温常在39-40，肝、肾、心、脑、胃肠等内脏器官常有不同程度受累；病情重、预后较差，死亡率高。 诊断要点：符合、条者。,严重
12、皮肤粘膜损害,2、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹临床特点：有一定的潜伏期；病程长，一般超过1个月；常伴有发热、淋巴结肿大及内脏损害；皮疹波及全身，表现为全身红斑、潮红、大片脱屑；病情重。 诊断要点：符合、条者。 3、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome）临床特点：可有流感样前驱症状; 躯干、四肢可见红斑、水疱、大疱、 糜烂；常伴有高热和全身中毒症状（如乏力、白细胞升高、关节肌肉疼痛等），以及肝肾等内脏损害；眼、鼻、口腔及外生殖器等粘膜糜烂；部分患者可累及呼吸道、消化道、肾脏等内脏。 诊断要点：符合、条者。,严重皮肤粘膜损害,严重皮肤粘膜损害,严重皮肤粘膜损害,严重皮
13、肤粘膜损害,判定标准 符合以下条件之一的判定为严重皮肤粘膜损害： 1、大疱性表皮松解型药疹； 2、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹； 3、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome）； 4、不良反应名称填写为重症药疹、大疱性表皮松解型药疹、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome），但不良反应过程描述中缺乏关键性文字的； 5、其它符合严重药品不良反应诊断标准的皮肤粘膜损害：可引起死亡，或对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残，或对器官功能产生永久损伤，或需住院或使住院时间延长的皮肤粘膜损害。,严重皮肤粘膜损害,关
14、联性评价 1、皮肤粘膜损害与用药有合理的时间关系：皮肤粘膜损害要符合各型药疹的发病特点； 2、说明书、文献或国家中心数据库支持该品种药物引起的皮肤粘膜损害； 3、停药后, 皮肤及粘膜的损害减轻或消失； 4、再次使用后出现同样的皮肤粘膜损害； 5、反应可排除合并用药、患者原有疾病病情的进展以及其它治疗的影响。 肯定：符合1-5条；很可能：符合1、2、3、5条； 可能：符合1-3条；可能无关：不符合1-5条； 待评价：报表内容填写不齐，等待补充，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证； 无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。,肝损害,概念 是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损
15、害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,肝损害,肝损害,临床特点 大多数病例在发病初期有食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠、腹痛、搔痒感等现象，也有的发热关节痛、皮疹等过敏反应症状。均有一定的潜伏期, 一般为4-8周。 它又可分为肝细胞型，即乏力、恶心等症状，生化方面SGPT高值（300400K.U.）,碱性磷酸酶值增高，絮状试验阳性。淤胆型，出现黄疸、搔痒、腹痛等，类似肝外胆道阻塞征象。生化方同SGPT有轻度升高（300K.U.），少数出现阳性絮状反应，胆固醇值一般有增高。如同时伴有门脉类症时，碱性磷酸酸酶值可逾正常值4倍以上。混合
16、型即兼有上述两种类型的临床和生化的表现。,肝损害,诊断标准 1实验室检查 （1）连续2次检测ALT40U/L（正常值上限），或/和TB1ULN（正常值上限） （2）或单次检测ALT2ULN（正常值上限2倍）或TB2ULN（正常值上限）；符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害。 2. 严重程度分级（以转氨酶和总胆红素为主要指标，可以加上凝血酶原时间活动度、白蛋白等其他指标） （1）轻度肝损害：ALT异常伴1ULNTB5ULN；病人无症状或仅有轻微症状。 （2）重度肝损害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN（正常值上限），病人出现明显肝损害症状和体征。 （3）肝衰竭：为必须条件。胆红素平均每天上升17mol/L或总数大于10倍正常值上限；凝血酶原活动度40%；症状进行性加重，极度乏力、厌食、呕吐；出现各种严重并发症，包括腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等。,肝损害,判定标准 1一般病例：严重程度分级中轻度肝损害； 2严重病例：严重程度分级重度肝损害和肝
