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1、来士普（艾司西酞普兰） 第一个5-HT双作用机制抗抑郁剂,纲要,来士普 国际市场表现 独特作用机制 临床疗效 安全性和耐受性 使用方法,来士普的市场表现,Lexapro (来士普)的发展,国际商品名 Cipralex Lexapro Seroplex Sipralexa,Lexapro (来士普)有关的市场数据,2002年1月，来士普首先在瑞典上市 迄今世界最为成功的五个上市新药之一(所有类别) 目前最为成功的抗抑郁剂（根据所有已经上市的抗抑郁剂的处方数量统计） 超过1亿患者接受了来士普治疗 全球22个国家市场份额第一 欧洲、美国处方量第一的抗抑郁剂,市场份额2007,来士普是美国上市最成功的
2、抗抑郁剂,1998年9月Forest在美国上市了喜普妙，喜普妙成为有史以来增长最快的抗抑郁剂，尤其是新患者的首选； 2002年9月Forest公司在美国上市了来士普，由于来士普获得医疗报销的原因，Forest公司采取了取代喜普妙的推广策略，来士普创造了新的增长最快抗抑郁剂的记录，成为新患者的首选；,来士普的独特机制,增加的5羟色胺水平是心境障碍改善的基本条件,Sanchez 2006,SSRI/SNRI的作用机制,SSRIsSNRIs 抗抑郁剂与5羟色胺再摄取转运蛋白结合serotonin reuptake transporter protein (SERT), 因此抑制了5羟色胺的再摄取 (
3、1) 药物分子与转运蛋白的结合与解离是一个动态过程，导致对5羟色胺再摄取的间歇性阻断 (3) 这些药物与转运蛋白的结合在一个明确的位点基本位点有高亲合力的结合 (2) 这种结合减少了5羟色胺再摄取，增加列突触间隙的5羟色胺浓度 (1) 然而，西酞普兰的结合方式更为复杂 (2,3) Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University press 2000 Sanchez 174:163176,异构位点,1991 由Plenge et al 提出讨论 重要性不
4、被认识 随着艾司西酞普兰的开发，其重要作用被重新认识 作用于异构位点能够影响在基本位点的作用 艾司西酞普兰能够结合于异构位点，从而加强在基本位点的对5羟色胺再摄取抑制,西酞普兰的作用,西酞普兰与基本位点结合，产生5羟色胺再摄取抑制，增加突触间隙的5羟色胺浓度 除了结合基本位点 (高亲和力) ，与转运蛋白次级位点也有结合 ，这个位点就是异构位点 (2) 与异构位点的作用导致了转运蛋白的构象变化，影响了在基本位点的作用 (2) 西酞普兰同时含有的两种结构艾司西酞普兰（S- 西酞普兰）和R- 西酞普兰，同时可以结合异构位点 (4) 但是，当R-西酞普兰结合到异构位点时，产生的净效应是5羟色胺转运蛋白
5、的阻断作用减少 (4) 2） Sanchez 174: 163176,艾司西酞普兰的对映异构体在异构位点的作用,R 异构体干扰了S 异构体在异构位点的作用 R 异构体阻止了艾司西酞普兰（S 异构体）的自我加强作用 R 异构体的作用是降低了5羟色胺再摄取抑制的作用 艾司西酞普兰的作用机制完全不同于西酞普兰,艾司西酞普兰5羟色胺双作用机制,除了结合转运蛋白的基本位点，艾司西酞普兰与异构位点有高亲和力的结合，从而加强了艾司西酞普兰在基本位点的结合，使得更多的5羟色胺再摄取得到抑制 (1) 正是由于这种5羟色胺双作用机制，艾司西酞普兰比其他5羟色胺再摄取抑制剂能够更加有效地抑制5羟色胺再摄取 (1)
6、这种5羟色胺双作用造成脑内5羟色胺活性更强，也就是为什么艾司西酞普兰的对抑郁和焦虑的临床效果更好的原因(2) 1) Sanchez 174:163176,艾司西酞普兰的5羟色胺双作用机制 = 增强的5羟色胺再摄取抑制作用,Sanchez 2006,作用机制的总结,结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取 结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制 艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点 自我加强的5-羟色胺双作用机制 独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床疗效,艾司西酞普兰 vs文拉法辛-XR,研究设计 可变剂量 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR,Montgomery et al. Neuro
7、psychobiology 2004; 50:57-64.,艾司西酞普兰 (1020 mg) vs文拉法辛-XR (75150 mg),MADRS分 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR,Week 8 LOCF,基于意向目标分析集 (ITT)的结果,艾司西酞普兰(N=146),文拉法辛(N=142),选择增加剂量,选择增加剂量,Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.,Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.,持续的临床痊愈 艾司西酞普兰快6.6天,0,20,40,60
8、,80,100,第8周获得临床痊愈患者比例,0,2,4,6,8,治疗（周）,艾司西酞普兰 10-20 mg/天 (n=99),文拉法辛75150 mg/天 (n=93) P0.001,艾司西酞普兰起效更早，治疗第2、3、4周持续临床痊愈率显著高于文拉法辛-XR,7,14,21,28,42,56,Day,持续临床痊愈患者比例,ESC (N=125),VLF (N=124),*,*,*,* p 0.05 vs VLF * p 0.01 vs VLF,每一时点持续缓患者比例,Montgomery et al. Neuropsychobiology 2004; 50:57-64.,研究设计 固定剂量
9、艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR,1 周单盲,8 周固定剂量,2 周减量,艾司西酞普兰20 mg/日,文拉法辛225 mg/日y,安慰剂,安慰剂,艾司西酞普兰和文拉法辛分别按照处方增加至20 mg/日 和 225 mg/日,艾司西酞普兰 (20 mg) vs文拉法辛-XR (225 mg),Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196,N=97,N=98,Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196,MADRS分 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR,艾司西酞普兰20 m
10、g/日 (n=97),文拉法辛225 mg/日 (n=98),临床痊愈率 艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR,0,20,40,60,80,临床痊愈率%,MADRS 10 临床痊愈,HAMD17 7 临床痊愈,艾司西酞普兰20 mg/日 n=97),文拉法辛225 mg/日 (n=98),Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196,艾司西酞普兰和对照药治疗重度抑郁的比较,p 0.05,*,艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR 重度病人的MADRS 分,Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 6
11、5:1190-1196,艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR 临床痊愈率,MADRS 12 临床痊愈,总体,重度群体 (MADRS 30),*,*p0.05,MADRS 12 临床痊愈,Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196,艾司西酞普兰: 安全性和耐受性,Hakkarainen et al. Poster presented at WCBP, 2001,TEAEs 的发生率 5%,高于安慰剂 所有条目ESC和 CIT均无显著差异 数据来自短期治疗研究,艾司西酞普兰不良事件资料 (汇总数据),欧洲人种固定剂量研究,Wade et
12、 al. Int Clin Psychopharmacol, 2002; 17: 95-102,艾司西酞普兰对体重无影响,艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR 固定剂量研究中的不良事件,两组中有10%者 仅基于男性患者,*,Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196,百分比,艾司西酞普兰20 mg/日(n=97),文拉法辛225 mg/日 (n=98),0,5,10,15,20,25,30,35,*,*p 0.01,全部原因 不良事件,艾司西酞普兰 vs.文拉法辛-XR 停用率,Bielski et al., J Clin Psyc
13、hiatry, 2004; 65:1190-1196,*p 0.05 *p 0.001,艾司西酞普兰 vs文拉法辛-XR 生命体征 (较基线的变化),Bielski et al., J Clin Psychiatry, 2004; 65:1190-1196,与文拉法辛-XR相比，艾司西酞普兰有重要的优点 疗效至少相当 可变剂量研究中比文拉法辛更快达到持续的临床痊愈 固定剂量研究中治疗重度抑郁的疗效显著优于文拉法辛 耐受性更好 对心血管系统作用小,艾司西酞普兰 和文拉法辛-XR 结论,小结,来士普（艾司西酞普兰） 全球最成功的抗抑郁剂 独特作用机制第一个5-HT双作用机制抗抑郁剂 临床疗效 起效
14、快：来士普（艾司西酞普兰）10-20 mg比文拉法辛-XR 75- 150mg 更快达到持续的临床缓解 临床痊愈率高：来士普（艾司西酞普兰）20 mg治疗重度抑郁的疗效显著优于文拉法辛-XR225 mg 安全性和耐受性好 来士普（艾司西酞普兰）耐受性显著好于文拉法辛-XR,来士普的临床使用方法,艾司西酞普兰推荐剂量,推荐剂量: 10 mg/日，每天一次，服药不受食物影响 如果需要可以加量至20 mg/日 可能有必要从每天5mg开始滴定至所需要和可耐受的剂量 老年患者应考虑较低的最佳剂量* 可从5mg开始，因为一些病人5 mg/日的剂量就有效,*As with other antidepressants, escitalopram should be used with caution in patients with severe renal impairment.,Escitalopram Product Monograph, 2005,包装：10mgX7片 价格：138元/盒 日治疗费用：19.8元,
