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1、常用抗凝药物的应用 武汉市第一医院 欧阳方,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素 (凝血酶间接抑制剂),1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗a和a活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000 抗a大
2、于a活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗a活性,肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）,非口服给药 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长 -普通肝素：抗a和抗a活性1：1 -低分子肝素：抗a活性抗a活性 -磺达肝癸钠：只有抗a活性 大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠,华法林,华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物 华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林,6,华法林优缺点,新型抗凝药分类,常见NOAC的作用机制及其与华法林的区别,NO
3、AC2 起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,抑制,口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班,口服直接IIa因子抑制剂 达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3， 在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子,维生素K拮抗剂 华
4、法林,华法林1 通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关,新型口服抗凝药与华法林的药动学比较,新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂： 肝素/低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病 -缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状 （运动
5、麻痹）、日常活动障碍。 -用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 -用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术。 -DVT/PE抗凝治疗。 确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗,直接a因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。,由于阿加曲班分子量小, 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用, 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用, 抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性, 因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成, 对于慢性病变仍然有相当的作用。,当
6、高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。,在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH 。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂,达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用 这是继华法林之后50年来上市的
7、首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂,起效和失效迅速 2小时达到Cmax 半衰期：12-17小时 药代/药效可预期， 抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测 无具有临床意义的药物食物相互作用 与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低,达比加群酯的临床应用,达比加群酯适用于CHA2DS2-VASC评分1并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。,心力衰竭，NYHA心功能级,高血压,年龄75岁,糖尿病,先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞,以下情况禁忌应用： 重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min) 临床活动性出血或合并大出血风
8、险的疾病 合并禁忌药物者（具体见后） 人工瓣膜,达比加群酯剂量选择,*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。,CHA2DS2-VASC评分1分以上的非瓣膜病房颤患者,达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用,17,达比加群不通过细胞色素P450代谢 联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛 质子泵抑制剂 H2受体抑制剂,老年和肾功能不全患者的用药建议,高龄是房颤患者出血的高危因素；肾
9、功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,围手术期的用药建议,任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。 应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,达比加群,VKAs,停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群,达比加群,VKAs,CrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 30ml/minCrCl2时，停用达比加群 转换后的最初一个月，严密监测INR,达比加群,肠外抗凝,达比加群末次给药12小时后开始,肠外抗凝,达比加群,下一次治疗时间前
10、2小时内服用达比加群酯 （持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药： 若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量 如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组 （包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良） 消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。 预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。 临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂,小分子抑制剂 无需辅助因子 特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心 同时
11、抑制游离的、结合的Xa因子 抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段 对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,利伐沙班,利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除,吸收 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度 分布 血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等 代谢 约2/3 需要代谢 无活性循环代谢物产生 消除 约1/3 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除,快速吸收：口服2-4小时达Cmax,使用利伐沙班时大多无需监测,药代动力学和药效学
12、可预测 治疗窗宽 较少的药物、食物相互作用,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,通常情况下，影响用药剂量的因素,年龄 性别 体重 脏器(尤其是肝肾)功能,使用华法林需要调整剂量,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药： 无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,利伐沙班的循证依据,预防VTE：10mg qd 治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid； 21天后20mg qd,利伐沙班用于静脉疾病,利伐沙班用于动脉疾病,常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd 使用人群： （1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（7
13、5岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为15mg qd,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换,LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班,下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,静脉普通肝素利伐沙班,停普通肝素后即刻给予利伐沙班,利伐沙班 LMWH/UFH,于下次利伐沙班给药时开始,利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换,VKA转换为利伐沙班,利伐沙班说明书 利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册,VKA,INR2.0,监测INR,停用VKA,立即开始利伐沙班治疗,利伐沙班转换为VKA,VKA与利伐沙班联用,INR2.0,监测INR*,停用利伐沙班#,*患者联用利伐沙班与 VKA 时，检
14、测 INR应在利伐沙班给药24 小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行 #停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的 INR值,INR2.0-2.5,可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药,INR2.5,连续监测INR至上述范围再开始给药,当INR3.0，可以直接开始使用 （降低卒中和全身性栓塞风险）,肾功能不全患者剂量推荐,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,Child-Pugh B/C: 不建议应用利伐沙班： 延长凝血酶原时间 降低利伐沙班清除率 增加利伐沙班达峰时间, 年龄75岁、体重50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。 对于HAS-BLED评分3的患者，建议剂量为15
15、mg，1次/d,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,HAS-BLED出血风险评分,常用药物与新型抗凝药的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,常用药物与新型抗凝药的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量
16、；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,出血并发症的处理,小结,参考文献,1心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动：目前的认识和治疗建议 J.中华心律失常学杂志.2015.19（5）321-367 2宋鑫宇，唐惠芳.非瓣膜性房颤患者新型抗凝药物研究进展J.现代医药卫生.2015.31(8):1167-1169 3陈松文，刘少稳.心房颤动患者应用新型口服抗凝药物指南解读J.诊断学理论与实践.2015.14（3）:204-206 4何改平，张彬.新型口服抗凝药物研究进展J.医学综述.2015.21（8）：1432-1435 5李林立，陈续君，董有海.新型口服抗凝药物在预防全髋全膝关节置换术后血栓形成的进展J.中华关
