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1、1,原料药质量控制及 稳定性资料要求解读,2,目录,一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明,3,一、前言,质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，具有法定约束力。 稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品的有效期以及贮藏条件。,4,质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质 质量标准-药物研发
2、中的“质量显示器” 设计控制-通盘思考、筛选优化、放大验证、确定 目标-药品及工艺 过程控制-科学可行的制备工艺(GMP、SOP) 有效的中间体质量控制方法 重点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保 持品质,5,原料药质量控制体系,物料/包材控制,生产过程控制,终产品 控制,中间体控制和检测,过程控制,环境控制,工艺参数,CTD格式中的质量控制及稳定性研究,不仅是格式化的要求 与国际接轨的不仅是格式 体现了全面、系统的药品质量控制体系,6,二、质量控制部分,基本要求 解读与分析 问题与讨论,7,基本结构,CTD格式 3.2.S.4原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4
3、.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品,附件2格式 10.质量研究工作的试验资料及文献资料。 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12.样品检验报告书,8,3.2.S.4.1质量标准,基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。,9,10,解读与分析,放行标准与货架期标准 CTD表格式的质量标准，有别于以往的Chp格式 原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目 注射剂、口服、外用 晶型、粒度 SFDA审
4、定颁布Chp格式的标准，申报时需在CDE网站电子提交 更全面地了解产品的变化趋势，在从严控制放行标准的基础上，更好的保证产品在有效期内的质量。,3.2.S.4.1,11,3.2.S.4.2分析方法,基本要求 质量标准中各项目的具体检测方法 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式,12,不溶性微粒检查项为例：,ChP格式 取本品10支，摇匀，取内容物加空白试剂【冰醋酸-水】（1:2）】385ml，振摇溶解，超声脱气后测定，测定结果用空白溶液进行校正，依法检查（中国药典2010年版二部附录IX C），应符合规定,13,CTD下的SOP格式,
5、14,15,16,17,问题讨论,分析方法选择的相关考虑 常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。 分析方法应尽量简便、快捷、先进。 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。 注意质量标准中个方法的互补性。 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。 SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则,3.2.S.4.2,18,3.2.S.4.3分析方法的验证,基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱,19,20,21,22,解读与分析,验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对性的
6、验证方法的可行性。 原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证。 可不验证：现行版Chp凡例和附录收载的常规项目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、pH 资料要求同制剂,3.2.S.4.3,23,3.2.S.4.4批检验报告,基本要求 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。 解读与分析 目的：依据、方法重现性、工艺波动性 实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需要提供各个批次检测结果的数据汇总。 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。 样品应能够代表上市产品的质量。,24,3.2.S.4.5质量标准制定依据,基本要求 标准起草说明
7、项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定的依据和合理性。 产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上市产品进行的质量对比研究资料及结果。,25,解读与分析,从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品质量。 自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。 报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。 关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研究。,3.
8、2.S.4.5,26,否 是 如果均不影响 如果任一条会影响 -ICH Q6A 粒度研究决策树,原 料 药 粒 度 考 察,制剂是否为固体或含 有不溶性原料药的液体制剂？,对液体制剂，其原料药的 粒度 认可标准不做要求,不必制定认可标准,制定认可标准,1、粒度大小是否影响溶出度、溶解度或生物利用度的 关键因素？ 2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？ 3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？ 4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？ 5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？,27,问题与讨论 1、质控项目选择的相关考虑 2、标准限度确定的相关考虑 3、如何实现杂质的全面控
9、制,3.2.S.4.5,28,问题讨论1、质控项目选择的相关考虑,参考标准要素，设置常规研究项目。 充分考虑品种特点，结合CMC研究结果，确定针对性的质 控项目。 注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。 关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断 提升质控水平。 根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。 SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A,3.2.S.4.5,29,问题讨论2、标准限度确定的相关考虑,基于对药品安全性和有效性的考虑 药典标准 相关研究资料，与原研产品的质量对比 用
10、于毒理和临床研究用样品的试验数据 加速试验和长期试验的稳定性研究结果 生产工艺、分析方法可能波动的合理范围 SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A,3.2.S.4.5,30,问题讨论3 如何实现杂质的全面控制？,3.2.S.4.5,31,杂质谱分析,杂质控制理念的变迁,3.2.S.4.5,杂质谱控制,杂质控制,纯度控制,第二次飞跃,第一次飞跃,杂质谱 各种杂质及总量 各种杂质可能的来源,32,杂质谱分析的检测手段,3.2.S.4.5,杂质,挥发性杂质,无机杂质,有机杂质,残留溶剂,其他,HS-GC,GC-MS,RP-HPLC,互补方法,梯度洗脱,不同检测器,HPC
11、E,颜色控制,HPGPC,HPTLC,离子色谱,ICP-MS,33,杂质谱分析的切入点,依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能得降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售的杂质情况对比研究，明确杂质异同 ,3.2.S.4.5,34,1、强制降解,确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径 用于检测方法的专属性验证 更好的了解药物分子内在的稳定性情况 试验设计： 样品：一批 试验内容：热（高于加速试验温度10，如50、60）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 样品状态：固体，溶液或混悬液 ICH Q1A（R2）,3.2.S.4.5,35,强制降解
12、,指导原则中并未明确具体的试验条件（强度、持续时间），需研究者根据药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度的降解条件。,3.2.S.4.5,36,Enalapril Maleate的强制降解试验,3.2.S.4.5,37,3.2.S.4.5,38,2、杂质谱分析甄别需要重点控制的 遗传毒性杂质,某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。,3.2.S.4.5,主成份,副产物,毒物数据库中 警惕结构,39,EMA/CHMP 遗传毒性杂质限度指导原则 基本思路 以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依托。 根据有机化学原理，分析、甄别API合成、纯化和
13、贮藏过程中可能产生实际和潜在的含有相同结构单元的杂质。 按风险级别分类管理 有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法，计算“每日最大允许暴 露量”（PDE） 无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 替代研究，消除杂质 如无法避免，CMC控制在“合理可行的最低限量（ALARP）” 评估遗传毒性杂质的决策树,3.2.S.4.5,40,在EMEA的指南中，当一种化合物（杂质）的毒性物质限量（Threshold of Toxicological Concern， TTC）值达到1.5微克/人/天时，就被归类为基因毒性物质。 例如：卡维地
14、洛 -治疗高血压 -MDD: 100mg/天 -环氧基团是危险结构 -TTC法: - TTC限度: TTC值 = 1.5 g = 15 ppm MDD 0.1 g,41,3、杂质谱分析甄别不适宜的合成路线,3.2.S.4.5,遗传毒性问题 Ames阳性 可能为Ames阳性 Ames阴性， 但是烷基化试剂,42,4、杂质谱分析建立针对性控制特定杂质的分析方法,某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双氮杂质B，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照品法，ppm水平）。 从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法杂质研究中科学的思维模式,3
15、.2.S.4.5,43,5、金属试剂残留量控制,Chp重金属检查法 远远不够的措施 某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE10g或浓度1ppm，本品采用Chp重金属检查法，限度10ppm，且专属性差，难以有效控制钯残留量。,3.2.S.4.5,44,信息链接,EMA/CHMP 金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 按风险级别分类管理 第1类金属：具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V 第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等 第3类金属：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn等。 限度控制 允许日接触量（permitted daily exposure,PDE） 浓度限制（Concentration Limits） 浓度限度（ppm）=PDE(g/天)/每日给药量（g/天）,3.2.S.4.5,45,EMA/CH
