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1、,细菌耐药性发展与抗耐药菌新药研发 陈代杰,（一） 细菌耐药性的发展,1940年发现青霉素酶 1945年20以上的医院临床金葡菌产生青霉素酶（青霉素1942年用于临床） 1947年发现链霉素耐药菌（1947年FDA批准） 1956年发现四环素耐药菌（1952年FDA批准） 1961年发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）（1959年FDA批准） 1966年发现头孢噻吩耐药菌（1964年FDA批准，第一个头孢类抗生素） 1970年发现庆大霉素耐药菌（1967年FDA批准）,细菌耐药性发展迅速,1976年首次在淋球菌中发现可转移的青霉素酶 1983年发现头孢噻肟耐药菌（1981年FDA批准） 1983
2、年首次发现青霉素耐药肠球菌 1987年发现万古霉素耐药肠球菌（VRE）（1958年FDA批准） 1987年首次爆发对第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯耐药菌 1996年发现中介万古霉素耐药金葡菌（VISA） 1999年发现社区获得性MRSA 2001年发现利奈唑酮耐药金葡菌和VRE（2000年上市） 2002年发现对万古霉素完全耐药的金葡菌（VRSA）,细菌耐药性发展迅速,Emergence of multidrug resistance in Staphylococcus aureus.,The Brazilian clone of methicillin-resistant S. aureus
3、 (MRSA), isolated in 1994 (2), was resistant (R) to nearly all the antibiotics listed. Most of the resistance mechanisms were not adaptive (A), but acquired (+) from an extraspecies source. In contrast, an invasive strain of S. aureus (MSSA), recovered in 1930, was susceptible (S) to all the agents.
4、,Resistant strains spread rapidly,1980 1985 1990 1995 2000 *Fluoroquinoline-resistant Pseudomonas aeruginosa,60 50 40 30 20 10 0,MRSA VRE FQRP*,分 离 率 %,Tough bug. Mycobacterium tuberculosis,目前临床上棘手的“超级细菌”,超级细菌不是一个学术名词，通常是指临床上对多种抗菌药物产生耐药性的细菌 目前临床上遭遇的超级细菌主要是“ESKAPE” E：万古霉素耐药肠球菌（革兰阳性， 2004年 VRE分离率达31.3
5、% ） (Vancomycin Resistant Enterococcus ) S：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（革兰阳性，2002年发现第一例 VRSA ） (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ) K：肺炎克雷伯菌（革兰阴性） (Klebsiella pneumoniae ) A：鲍曼不动杆菌（革兰阴性） (Acinetobacter baumannii ) P：铜绿假单胞菌（革兰阴性） (Pseudomonas aeruginosa ) E：肠杆菌（革兰阴性） (Enterobacter ),最近几起引起公众恐慌的细菌感染事件,NDM-
6、1超级细菌 2010年发现，已经在法国、比利时、美国、加拿大、澳大利亚、日本等国家发现 猪链球菌 1998年江苏省南通市发生猪链球菌疫情，并导致人死亡。2006年四川省资阳市部分地区相继发生由猪链球菌病感染所致猪死亡，并感染至人，发病200余例，其中死亡37例 大肠杆菌变种O-157 1996年5-9月，日本发生“O-157”大肠杆菌出血性肠炎大规模流行，发病1万多人，并造成12人死亡，引起了全世界的关注,（二）超级细菌从何而来,抗生素滥用是导致细菌耐药性 泛滥和广泛传播的罪魁祸首 美国买抗生素比买枪难（独家报道） 而中国滥用抗生素每年致8万人丧生，损失800亿 生命时报 （ 2009年1月2
7、0日 第 02 版）,1 选择压力造成的细菌耐药性,（1）临床抗菌药物的滥用,抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selective pressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-610-9，自发突变频率），迅速繁殖,（2）非临床抗菌药物的滥用,作为AGP（动物生长促进剂），在动物中被大量地使用，造成人畜细菌的交叉耐药性 动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库,2006年11月17日：上海检查多宝鱼，发现存在药物残留超标。沪西水产市场发出通知，要求即日停止销售多宝鱼，原因是“市场上所销售的多宝鱼，全部不同程度地被检验出含有硝基呋喃类代谢物、环丙沙星、孔
8、雀石绿及土霉素等药物”,2 抗生素诱导产生细菌耐药性,（1） “沉默” 耐药基因的诱导 红霉素诱导的红霉素甲基化酶,红霉素,最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在核糖体A2058的N6上单甲基和双甲基化来降低红霉素与RNA的亲和力而产生抗性 Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性 ,腺嘌呤,CH3,（2）抗生素诱导细胞感受态造成的细菌耐药性,实验证明： 将携带链霉素耐受基因的DNA片段加入到肺炎链球菌培养物中，同时加入一定剂量（625ng/ml ，链霉素必须适量避免导致菌
9、体大规模死亡，）的链霉素，并用无链霉素添加的培养物作为对照 结果显示，在链霉素处理过的培养物中出现了耐受，而对照实验中则没有出现耐受，因此可以确定链霉素诱发的感受态细胞能够有效吸收外源DNA用于同源重组,肺炎链球菌感受态调控系统,丝裂菌素C能够诱导肺炎链球菌中Com基因的表达，使正常细胞转变为感受态细胞从而促进细胞内部的转化作用,（3）抗生素诱导产生SOS反应造成的细菌耐药性,某些抗生素如丝裂菌素C和喹喏酮能在大肠杆菌中诱发SOS反应 SOS反应是细胞的一种易错修复机制，通过提高突变率从而降低菌体的死亡率,3 耐药菌产生的吲哚协助敏感菌 抵御抗生素的作用,Bacterial charity w
10、ork leads to population-wide resistance A population-based antibiotic-resistance mechanism,a, In the absence of antibiotic stress, wild-type cells naturally produce indole b, Under antibiotic stress, wild-type cells stop producing indole and eventually die c, When a drug-resistant mutant emerges, it
11、 is able to produce indole even under antibiotic stress. This indole allows the more vulnerable cells in the population to survive the antibiotic stress, by inducing various antibiotic-tolerance mechanisms, thereby boosting the survival capacity of the population,4 耐药基因的扩散与传播,转座子与质粒,“跳跃的基因”与Barbara
12、McClintock 1951年发现，1983年在她81岁高龄时获得了诺贝尔医学奖,敏感菌通过携带有耐药基因的 质粒转移获得耐药性的过程,肠球菌的耐药菌株增多可基于由多种转座子介导的耐药基因转移,（三） 细菌对抗菌药物产生耐药性的作用机制及抗耐药菌新药的研发,1、特异性耐药机制 破坏抗菌药物结构的酶,定义： 细菌产生某种或某些酶，破坏某种或某类结构的抗菌药物 如：b内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素酰化酶等,青霉素,头孢菌素,针对抗菌药物酶的新药开发 -内酰胺类酶抑制剂的应用,组成优力新的两种化合物的结构,舒巴坦 氨苄青霉素,组成舒普深的两种化合物的结构,组成他佐西林的两种化合物的结构,青霉烷
13、砜和氨苄青霉素缩合成双酯化合物舒他西林,针对抗菌药物酶的新药开发 降低药物对酶的结构适应性, 向青霉素分子中受-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解, 向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增强对广谱内酰胺酶的稳定性,头孢呋辛 头孢噻肟 头孢地尼 等氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，但可被超广谱内酰胺酶(氧亚胺内酰胺酶)分解, 向-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，增强酶稳定性,头孢西丁,头孢美唑,头孢替坦,头孢拉腙,对超广谱-内酰胺酶稳定,头孢米诺,氨基糖苷类 保护被钝化酶修饰的基团,异帕米星,阿米卡星,氨基糖苷类 去除被钝化酶修饰的基团,
14、地贝卡星(双去氧卡那霉素B),卡那霉素B,阿贝卡星是地贝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羟基丁酰化的新衍生物,1、特异性耐药机制 降低抗菌药物结合靶位的亲和力,定义： 某种或某类结构的抗菌药物的作用靶位发生突变或修饰，从而降低这类抗菌药物与靶位的亲和力,万古霉素作用靶位D-丙氨酰-D-丙氨酸变为D- D-丙氨酰-D-乳酸,1、特异性耐药机制 降低抗菌药物结合靶位的亲和力,不同青霉素耐药脑膜炎球菌 PBP2的基因结构,氨基糖苷类作用靶位16S核糖体发生突变,增强青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的b内酰胺类的结构修饰,增强青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的修饰,向-内酰胺类抗生素分子中导入适
15、当的亲脂性取代基，探索既增强PBP2a亲和力，又不过分增大血清蛋白结合率的物质。 新头孢菌素MC-02479对革兰阳性菌有很强抗菌活性 BMS-247243对MRSA的MIC90为4g/ml NB-2001抗MRSA活性比万古霉素强 S-3578对MRSA疗效与万古霉素相似 TAK-599对MRSA的MIC为0.884.72g/ml,新结构-内酰胺类抗生素的发现 碳青霉烯类抗生素的抗菌特性,碳青霉烯类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，对-内酰胺酶与超广谱-内酰胺酶稳定 但可被金属-内酰胺酶分解 自1985年开始使用亚胺培南以来, 陆续已有多种上市,碳青霉烯类抗生素的结构与特性已经上市的品种,亚胺培南
16、,西司他丁,美罗培南,比阿培南,培尼培南,厄他培南,利多培南,单环类-内酰胺类抗生素安曲南和卡芦莫南,安曲南,卡芦莫南,2、非特异性耐药机制,定义：对不同结构类别的抗菌药物具有同样的耐药机制 如（1）细胞膜渗透性改变（2）外排泵（3）菌膜,针对非特异性耐药机制的新药开发 -改善细胞通透性,亚胺培南对铜绿假单胞菌具有很好的活性,主要是因为它的扩散是通过一个特殊的孔蛋白OprD,其生理意义似乎是转运一些基本的氨基酸,针对非特异性耐药机制的新药开发 -细菌外排泵抑制剂,与左氧氟沙星合用对铜绿MIC下降464倍 与红霉素合用对耐药大肠杆菌下降64128倍,MC-207,110,替加环素,对含有核糖体修饰因子tetM和tetO,以及外排蛋白tetA-E,tetL和tetK耐药菌有效,针对非特异性耐药机制的新药开发 -真菌外排泵抑制剂,与米康唑等联合用药,能够提高那些具有外排机制的耐药真菌的活性,Milbemycin a-
