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1、糖尿病与脂肪肝,脂肪肝的基本概念,脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战 对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题 脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点,脂肪肝的基本概念,狭义的定义 肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝,脂肪肝的基本概念,广义的定义 脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致的，病变主体在肝小叶的，以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢
2、综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化 脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病,膜损伤对酶位置的影响,谷氨酸脱氢酶,病毒性肝炎我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10% 脂肪性肝病 是欧美国家最为主要的肝脏疾病 酒精性肝病 药物和毒物性肝病 自身免疫性肝病 胆汁淤积性肝病 肝硬化 遗传和代谢性肝病 肝肿瘤和囊肿 其他：细菌、阿米巴和寄生虫,肝脏疾病的类型,流 行 病 学,流 行 病 学,成人脂肪性肝病平均患病率： 我国大中城市: 10% 在某些相关职业人群中 (白领人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等)
3、: 5% 肥胖人群与和2 型糖尿病人: 50% 嗜酒和酗酒者: 57.7% 经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功 能失调的亚健康人群: 60%,所调查人群脂肪肝检出率20.8%，男性21.1%,女性20.5% 上海市成人脂肪肝患病率为17.3%，男性高于女性（19.3%vs15.1%） 男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长而呈增加趋势 50岁:女性脂肪肝患病率高于男性,（上海市20022003年）,流 行 病 学,引起NAFLD的常见的危险因素,Russo MW, Jacobson IM. Hospital Physician. 2002, 67:36-41. Patrick L. Alternat
4、ive Medicine Review. 2002, 7: 276-291.,疾 病,肥胖症 高脂血症 2 型糖尿病,在相关疾病患者中NAFLD的患病率(%),3098 2160 2178,流 行 病 学,2178的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病,糖尿病患者,脂肪肝患者,范建高、曾民德脂肪肝2000年,流 行 病 学,另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群,我国NAFL患者中MS的比例达31.4% ，糖代谢异常的发生率高达43.2% 。其中新诊断糖尿病达14.4% 。 应用高胰岛素一正糖钳夹试验发现糖代谢尚属正常的NAFL患者的葡萄糖处理能力下降了50
5、%，证明糖代谢正常的NAFL患者确实存在IR状态,流 行 病 学,中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2006，V01 14，N0 5,非酒精性脂肪肝的自然史,肝脂肪变30 million in USA,脂肪性肝炎,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,肝移植,肝纤维化,50%,15%30%,3%,Patrick L. Nonalcoholic fatty liver disease: relationship to insulin sensitivity and oxidative stress. Treatment approaches using
6、 vitamin E, magnesium, and betaine.Altern Med Rev, 2002, 7:276-291,脂肪肝的后果,15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化 3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗,15肝纤维化、肝硬化,3肝功能衰竭,脂肪肝的发病机制,1. The first hit is an excessive accumulation of triglyceride (TG) in the liver. 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因 肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积 尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果 在胰岛素抵抗
7、的情况下 游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生 肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降 合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降 脂肪在肝细胞沉积 由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素 2.Oxidation stress as a second hit event caused by reactive oxygen species (ROS)induces necroinflammation in the fatty liver.,-Saito T, Misawa K, Kawata S.Fatty liver and non-alcoholic steatohe
8、patitis Intern Med. 2007;46(2):101-3.,脂肪外溢假说是指脂肪过量和脂肪组织功能障碍引起FFA和TG外溢，沉积在非脂肪组织，从而造成沉积组织的功能障碍，如骨骼肌IR、口细胞功能受损、脂肪肝。 IR导致脂肪外溢沉积于肝脏的可能机制包括： IR引起脂肪组织脂肪分解； 外源性脂质摄入过多超过脂肪组织的处理能力； 脂肪细胞萎缩引起脂肪细胞储脂能力下降。,脂肪肝的发病机制,中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2006，V01 14，N0 5,脂肪肝脂肪变性的发病机制,食物中脂肪供应过多 血浆游离脂肪酸过多 肝内脂肪酸利用
9、减少 肝内甘油三脂合成能力增强 极低密度脂蛋白合成及分泌障碍 脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用,甘油三脂在 肝细胞内沉积,肝细胞 脂肪变性,游离脂肪酸增加 氧化磷酸化受损 脂肪酸氧化受损 胰岛素抵抗 脂质过氧化 线粒体ROS,脂肪肝脂肪变性的发病机制,肝细胞 脂肪变性,-Saito T, Misawa K, Kawata S.Fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis Intern Med. 2007;46(2):101-3.,诊 断,凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝： 有易患因素如肥胖、 2型糖尿病、高脂血症和女
10、性等； 无饮酒史或饮酒折合酒精量每周40g； 除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等； 除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高； 肝脏组织学有典型表现； 有影像学诊断依据。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，2006年2月修订,B 超 诊 断,肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声 远场回声衰减，光点稀疏 肝内管道结构显示不清 肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝,CT 诊 断,肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值1,治 疗,治疗原则 首要的还是去除
11、病因，然后调节饮食，坚持适度锻炼；维持正常血脂、血糖水平。加强自我保健意识，纠正不良生活行为。并进行必要的保肝、去脂、抗纤维化治疗。 治疗前提 明确诊断和治疗伴发病 治疗目的 逆转或阻止疾病进展，提高生存率，改善生活质量,防治原发病或相关危险因素 基础治疗 药物治疗 肝移植,NAFLD 治 疗 对 策,病因或基础疾病治疗,依具体病因予 减肥 控制糖尿病和血脂紊乱 纠正营养失衡 避免接触毒性物质或有关药物 对妊娠急性脂肪肝者应及时终止妊娠,饮食治疗,脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予以低热量饮食，食用油宜用植物油。 有糖尿病和高脂血症者应予以低胆固醇和高纤维素饮食。,高脂、高糖,运 动 治 疗
12、,在多数脂肪肝患者，减轻体重有助于恢复正常，而饮食疗法和锻炼是减重的基础。 每减的体重，转氨酶水平下降10%。 每减10%体重可改善脂肪肝组织学,30分钟/次有氧运动，每周3-5次,NAFLD 药 物 治 疗,胰岛素增敏剂 调血脂药 减肥药 肝细胞保护剂和抗氧化剂 其他药物,胰岛素增敏剂,NAFLD合并下列之一 2型糖尿病 糖耐量异常或空腹血糖增高 HOMA模型提示存在IR 内脏性肥胖 常用药物 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物,二 甲 双 胍,降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗 刺激丙酮酸激酶、脂肪酸氧化、无氧呼吸（乳酸产生），抑制脂肪合成酶表达 胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪
13、变、肝肿大和转氨酶异常,随机对照研究：36例NASH，治疗6月(850mg,bid），各指标下降值,Uygun A,et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:537,二甲双胍（II-1),增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性 激活PPAR 降低血浆脂肪酸浓度 细胞内脂质再分布 动物实验发现口服可降低ECM沉积和HSC激活,Comar KM,et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:207,噻唑烷二酮类药物,罗格列酮(II-3) :开放实验 30位肝活检证实的NASH患者 4mg每天两次，持续48周,25例患者完成试验 结果: 胰岛素
14、敏感性增强，ALT降低（104至42U/L)，组织学气球样变和窦周纤维化明显改善，但72周随访肝功能各项指标反跳回治疗前水平 副作用：血红蛋白降低，体重增加和多梦,Neuschwander-Tetri BA, et al.Hepatology 2003;38:1008,罗格列酮,吡格列酮 (II-3) 18例NASH口服48周（30mg/天） 所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72）患者ALT正常，MRI显示肝脂肪量和肝体积减少，糖和FFA对胰岛素敏感性增加 脂肪变、细胞损伤、实质炎症、Mallory小体和纤维化明显减轻（所有P0.05) 副作用：体重平均增加4和体脂增加,Pr
15、omrat K, et al. Hepatology 2004;39:188,吡格列酮,在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,调 脂 药,氯贝丁酯：无效 贝特类（II-2） 他汀类（II-2) 普罗布考（II-1）,调 脂 药,吉非罗齐（600mg/d，4周） 46例NASH安慰剂对照的随机研究 治疗组转氨酶显著降低，对照组无改变,Bsaranoglu M,et al. J Hepatol 1999;31:38
16、4,贝特类（II-2）,7例NASH伴高脂血症 阿托伐他汀（atorvastatin）（10-30mg/d）治疗12月 血清脂质水平明显改善 组织学炎症程度、气球样变和Mallory小体程度明显降低,Horlander JC,et al. Gastroenterology 2001;120(suppl):2767,他汀类（II-2),降血脂药物同时有强的抗氧化特性 随机双盲对照试验（500mg/日），治疗6月 纳入30例，27例完成治疗,Merat s, et al. J Hepatology 2003;38:414-8,普罗布考（II-1),基础治疗半年不能减轻5%的体重 每月减重0.45kg或减重后体重迅速回升 BMI30 BMI27伴2个代谢综合征组分 腰围：男性102cm，女性85cm TG 1.69mmol/l HDL-C：男性130/85mmHg 空腹血糖6.1mmol/l,参照国际糖尿病联盟（IDF)2
