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1、高分子微胶囊药物缓控释体系及其在医药领域的应用 摘 要：用药物缓控释体系施药有利于提高药效、降低毒副作用，并可减轻病人多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平具有重大意义，是近年来国际范围内研究的最热门的领域之一，本文总结了高分子微胶囊药物的载体材料、制备方法以及在医药领域中的应用；阐述了高分子微胶囊的粒径、表面积、孔隙度、药物性能和药含量，以及高分子载体材料的性能对药物释放行为的影响；简单扼要的陈述了高分子微胶囊药物缓控释体系的释药机理；并对高分子微胶囊药物缓控释体系的未来发展前景进行了展望。关键词： 高分子微胶囊，药物缓控释体系，生物降解引言高分子(Macromolecules, Polyme
2、r, Polymeric molecules）也叫高分子化合物，是指分子量很高并由共价键连接的一类化合物。它分为天然高分子和合成高分子两大类。一般来说，药物缓控释体系的载体材料就是由高分子材料来充当的。微胶囊（microcapsule）1是一种通过成膜物质将囊内空间与囊外空间隔离开来，形成特定几何结构的微型容器或包装物，具有半透性或密封性的微小粒子，直径一般为11000um2.微胶囊具有保护物质免受外界环境的影响、降低毒性、改变物质的性质和性能、保护活性组分、降低或掩盖不良气味、缓慢释放或控制释放物质等功能。药物缓释体系（sustained release drug delivery syst
3、em ,SRDDS）就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的3。药物控制释放体系(controlled release drug delivery system ,CRDDS）就是将药理活性分子与天然或合成高分子载体结合或复合，使用后在不降低原来药效及抑制副作用的情况下，以适当的浓度和持续时间，导向集积到患病的器官、细胞部位以充分发挥原来药物疗效的体系4。药物的缓控释体系(Sustained/Controlled release drug delivery system)是由药物和药
4、物载体组成，通过改变载体基材的类型、组成方式等条件，来调节药物在载体材料中的扩散速度和载体材料的降解溶蚀行为，最终获得理想的缓控释效果。用药物缓控释体系施药的主要优点是：（1）调节和控制药物的释放速度实现长效目的；（2）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便；（3）使血药浓度平稳，峰谷波动小，有利于保持药物恒定的疗效，增加药物治疗的稳定性，并可避免药物血药浓度超过治疗范围而引起毒副作用；（4）可以减少用药总剂量，用最小剂量达到最大药效。此外，缓释体系还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药，不仅适用于临床药学研究的迫切需要，而且在医药科研和制
5、药工业的经济效益上均具有重要意义5。制备微胶囊药物释放体系的高分子材料药物载体是微胶囊药物释放体系的重要组成部分，也是影响药效的主要因素。为使药物制剂具有上述功能，作为药物载体的生物材料起着关键作用。与传统的药物载体相比，高分子材料具有的优良性能，使它在药物载体中的地位越来越重要。药物释放体系中的高分子药物载体 需起到对药物缓释、导向、延长寿命及用药简便的作用，因此对作为药物制剂载体材料高分子的基本要求是:必须无毒，具有一定的药物透过性和生物降解性;有一定的分子量，以保证必要的强度;要有良好的血液相容性和在血液循环中能保持一定的寿命;必须具有一定的溶剂可溶性、加热可溶性及对所载药物、加工条件(
6、温度、超声波、辐照、溶剂、PH)、消毒灭菌条件的稳定性等。药物释放体系的高分子载体材料可分为生物可降解型和非生物可降解型。最早的药物释放体系是非降解的，如聚甲基丙烯酸甲酯、离子交换树脂6-8、聚氨酯弹性体等。它们虽有较好的力学性能，但缓控释材料很难降解，造成副反应；释放速率不够理想，操作比较困难；不能对病变部位进行有效释放；还有可能对生物体产生毒副作用。生物可降解型药物缓控释高分子材料是指能在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量的化合物或单体，降解产物也能参与体内正常代谢的高分子材料，是近些年来发展起来的药物释放体系。它们在一定时间内可使药物持续释放，能使药物更好的发挥功能，减少服药
7、次数和副作用9。同时，高分子材料研究中的一些新技术（如自组装、层层包覆等）10，可以实现靶向输送、穿透生物屏障达到病灶部位等。 目前正在开发的生物降解型药物缓控释用高分子材料主要是天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料。天然高分子药物载体材料 天然高分子材料因其优良的生物相容性和易生物降解特性在药物载体中得到了广泛而充分的应用。它们具有延缓或控制药物释放、稳定和保护药物活性成分、促进药物吸收、提高生物利用率和帮助药物靶向定位等优点。天然高分子材料在药物缓控释系统中起到控制药物释放速率和骨架的作用11。 天然高分子药物载体材料分为碳水化合物、蛋白质和脂类 3大类，主要包括碳水化合物、蛋
8、白质、脂类3 大类。其中碳水化合物类主要有壳聚糖、阿拉伯胶、纤维素、海藻酸钠等; 蛋白质类主要有明胶、白蛋白、大豆蛋白等; 脂类主要有油脂、硬脂酸、卵磷脂等。 在这些载体材料中，明胶、海藻酸钠、壳聚糖, 蛋白类(胶原、白蛋白)等12,13,14是最为常用的天然高分子载体材料。壳聚糖 壳聚糖（chitosan）也称几丁聚糖，是几丁质的脱乙酰基衍生物。为白色或微黄色片状固体，溶于盐酸等大多数有机酸，不溶于水和碱溶液，易挥发15。 壳聚糖是仅次于纤维素的天然多糖中唯一的碱性多糖，具有来源广泛、优异的生物相容性、无毒、易化学修饰、良好的吸附性、成膜性、可生物降解性以及具有提高药物的生物利用度、包封率和
9、载药量16的特点。 壳聚糖在体内容易被体液和组织中的溶菌酶降解，且降解产物不会对人体造成伤害，被广泛用作药物缓控释微胶囊载体材料，除了具有亲水性能可以延长药物微胶囊在体内循环的时间外，它还可以减少巨噬细胞的捕获17。海藻酸钠 海藻酸钠（Sodium Alginate,NaAlg,简称AGS）又称海藻胶、褐藻酸钠或海带胶，为无臭、无味的白色至浅棕黄色的粉末。它是一种从海藻中提取的天然高分子多糖，海藻酸钠为阴离子型高分子，遇阳离子如钙离子、锌离子等产生凝胶层，阻滞药物释放，从而达到缓控释作用18。由于海藻酸钠在酸性条件发生凝集这一特殊性质。广泛地与其他药物辅料进行复配制成智能型区域定位缓控释载体，
10、如常应用到口服肠道药物释放载体19的研究。 此外，海藻酸钠还具有降血糖、抗氧化、增强免疫活性等作用。因其具有无毒性、生物黏附性、生物相容性和生物降解性以及胶凝特性，被广泛用作药物微胶囊缓释载体材料20。已有研究表明海藻酸钠载药微胶囊具有可防止药物突释、药效高、速效性、无刺激性等特点，常用来包封小分子药物21,22,对于抗癌药物来说，还赋予了对癌细胞的靶向性。明胶 明胶( gelation)是胶原经温和水解而产生肽键的不可逆断裂后，所得的主要产物。其外观为无色或淡黄色的透明薄片或微粒,明胶具有价格低、来源广、无毒、易溶于水、成膜性好的优点，因此在微胶囊技术中被广泛应用23。赵世华等人以明胶为囊材
11、, 采用单凝聚法制备阿维菌素明胶微囊, 由正交试验优化制备的微胶囊通过体外释药试验表明具有一定的缓控释药物效应24。 在医药领域,明胶由于具有较好的生物相容性及降解性,广泛应用于药物缓控释载体材料25。胶原蛋白 胶原蛋白(collagen)可通过降解机制控制药物释放速度，在生物缓控释材料领域有较多应用。胶原蛋白作为缓控释载体具备良好的生物相容性和完全的生物降解性。半合成高分子材料 半合成高分子材料常用的是纤维素类衍生物，通过与纤维素分子中的羟基反应可制备一系列具有不同羟基取代基的纤维素衍生物,主要有羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸
12、纤维素等.其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大，由于易水解，故不宜高温处理，需临时现用现配。纤维素衍生物已成为应用最广的药用高分子辅料,其中以乙基纤维素作为药物缓控释载体材料应用最为广泛。乙基纤维素乙基纤维素(Ethyl Cellulose,EC)是水不溶性纤维素衍生物之一,因其出色的成膜性、抗湿性、化学惰性以及pH非依赖性,使得EC在药物制剂中得以广泛应用26。EC还具有良好的生物相容性、无毒、胃肠道不溶性等特点,被广泛应用作药物缓控释载体材料。EC适合作为微囊的囊材控制水溶性药物的释放，目前,EC已广泛用作制备多种药物27,28微球的载体。通过微胶囊化技术,用EC包覆药物,保护药物活性
13、成分避免直接服用而造成对药物活性的破坏,延缓了药物的作用时间,提高了药物的疗效,有效提高生物利用度。但是,EC表面像玻璃,脆而硬,这种表面性质对药物的缓释膜非常不利。因此,需要添加其它组分提高其成膜性能,使共混物兼具优良的膜性能和较好的缓控释作用。合成高分子材料 合成高分子材料具有良好的成膜性、生物相容性、化学稳定性、无毒性以及降解性能, 且膜的性能可通过多种手段调节，是种类最多的包囊材料,被广泛应用于药物缓控释体系的载体材料，用生物可降解的合成高分子作为载体的长效药物植入体内,药物释放完后不需再经手术将其取出,在体内不滞留积累,这不仅可以减少用药者的痛苦和麻烦,而且提高了药物的疗效,降低了药
14、物的毒副作用。这类材料是抗癌、抗青光眼、心脏病、高血压、止痛以及避孕等长期服用药物的理想载体,它可在生物环境作用下发生结构破坏和性能蜕变,其降解产物能通过正常的新陈代谢或被肌体吸收利用或被排出体外。 合成高分子主要有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物等，特点是无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高、可用于注射给药。作为药物载体被广泛研究的有聚乳酸及其共聚物、脂肪族聚碳酸酯等类合成高分子。聚乳酸及其共聚物 聚乳酸，是浅黄色透明固体，易溶于氯仿、卤代烷、乙睛、四氢吠喃等有机溶剂，在水、乙醚、乙酸乙酯及烷烃溶剂中不溶。它具有可降解性和生物相容性，在人体内代谢的最终产物是水和二氧化碳，聚乳酸(
15、Polylactic acid,PLA)及其共聚物分别在1995年和1999年被美国食品与药物管理局(FDA)认证为药物运载高分子载体,常被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的小分子药物控释制剂的载体, 聚乳酸被引入药物载体后,为满足不同药物缓控释体系的要求,PLA的改性研究成为热点。常与聚己内酯、聚乙二醇、羟基乙酸等亲水性高分子共聚,形成嵌段共聚物。脂肪族聚碳酸酯脂肪族聚碳酸酯(Aliphatic Polycarbonate,APC)是聚酯高聚物的重要分支,系二元碳酸的相应聚酯,可以通过多种途径引入各类可功能化侧基,便于改性29。APC由于具有良好的生物相容性、无毒性及降解性。因此,已经成为一种备受关注的药物缓控释载体。高分子微胶囊药物缓控释体系的给药途径作为一个理想的药物释放体系,通常应当满足如下的要求30:(1)直接将药物输送到病灶部位，实现靶向释放；（2）在达到要求疗效的前提下,尽量减少药物的用量,药物的毒副作用最小；（3）实现对药物的控制释放，使所需药物部位血药浓度维持在有效的范围内；（4）服用方便,易被患者接受；（5）在通常的环境下具有一定的物理和化学稳定性。药物的给药途径同药物的吸收和疗效有很大关系。目前常用的
