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1、药食审发第号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长 签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜 在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及20
2、03年7月7日药食审发第号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。序1 此次变更的指导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2 以上各指导原则的执行时间 自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。附件-1仿制药生物等效性试验指导原则目 录第1章 序言第2章 专
3、业术用语第3章 试验部分A 口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验 1试验方法 1）试验计划 2）试验例数 3）受试者 4）给药条件 a. 给药量 b. 给药方法 单次给药 多次给药 5）测定 a. 体液采集 b. 采集次数与时间 c. 检测组分 d分析方法 6）停止给药时间 2评价方法 1）等效性评价参数指标 2）生物学同等性判定范围 3）统计学分析 4）同等性判定III. 药力学试验IV. 临床试验V. 溶出度试验 1试验次数 2试验时间 3试验条件 1）酸性药物制剂 2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂 【注解】 所谓药物的酸碱性通常是针对其解离常数(pKa)而
4、言的。pKa7的称为酸性药物、pKa7的称为碱性药物，pKa的大小又可反映酸碱的强弱。对于酸性药物，pKa越小、酸性越强；对于碱性药物，pKa越大，碱性越强。 3）难溶性药物制剂 4）肠溶制剂 4溶出曲线相似性的判定VI. 生物等效性试验结果记录事项 1试样 2试验结果 1）目的与宗旨 2）溶出度试验结果 3）生物等效性试验结果 4）药力学试验结果 5）临床试验结果B 口服缓（控）释制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验 1试验方法 2. 评价方法 1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析 2）等效性判定III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度试验 1试验次数
5、2试验时间 3试验条件 4溶出曲线相似性及同等性的判定V. 生物等效性试验结果记录事项C 非口服制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验（或称为“放出试验”）及物理化学常数测定V. 生物学同等性试验结果记录事项D 可豁免生物等效性试验的制剂附录表 简写参数一览表图1 生物等效性试验实施逻辑树图2 溶出曲线相似性的判定逻辑树图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】 日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。第1章 序 言 本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。BE试验的
6、目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来比较实实践现。如BA试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于与BE试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用相关性，故本原则中还专门收载了溶出度试验研究内容。第2章 专业术语专业用语 本原则中所使用到的部分专业术语专业用语含义如下： 生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量生物学同等性制剂：生物利用度相同的治疗效果相同的制剂：顾名思义。治疗效果相同的制剂：顾名
7、思义、不做翻译。原研制剂：作为创新药一类新药批准的制剂或者准备作为创新药一类新药申请的制剂。仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同的制剂；、且在用法用量上也亦一致的制剂。第3章 试验部分内容A口服普通制剂与肠溶制剂I 参比制剂【注解【注解】 参比制剂对于溶出度比对试验和BE试验的重要性不言而喻。日本参比制剂目录收载于日本医療用医薬品品質情報集中（详见注解23）。】与试验制剂（即分别对应于针对“原研制剂”与“仿制制剂”） 原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质或中、按照本文第3章，A. V. 项下的溶出度试验条件进行试验参数测定（但仅做桨板法、50转的条件，测定6个单位的样品即可），选取溶
8、出曲线结果中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解【注解】 此处的“中间那条”表述较为模糊。经笔者查阅相关资料，可理解为：参比制剂的三批样品最终溶出率均可约达1090%以上，然后观察在溶出率约70%处、将取中间那条曲线的样品批号作为设定为“标准批号”。】。 质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。 在第3章，A. V. 项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85时，则选取溶出速率最快的那个介质。 对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准
9、批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果随后再选取具有中间特性的批号作为标准批号。对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批号作为标准批号即可。 试验用仿制制剂样品最好是在今后大生产工业化生产规模条件下生产出来的。但由于通常较难以实现，故采用不少于为今后大生产工业化最大生产规模的1/10亦可！。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可以小于此规定。同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后大生产工业化生产规模的工艺制剂工艺必须和用于生物等效性试验的样品相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。 参比制剂
10、与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。II生物等效性试验 1试验方法（略）【注解 【注解】本原则中的BA试验实施细节和BE试验的判定标准、与我国已颁布的【参考文献1】几近一致。笔者翻译此原则的主要目的是想通过介绍日本如何重视体外溶出度试验和其对BE试验的揭示辅助作用来强调体外溶出度试验的重要性揭示与辅助的。故有关BA/BE试验的内容未作翻译、还请读者谅解！本原则中的溶出度试验应如何开展，阐述得极为详尽。纵观我国颁布的、与溶出度相关的指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则、化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则、已有国家标准化学药品研究
11、技术指导原则中有关溶出度研究部分与之相比，仍显得较为笼统与不够深入。故笔者翻译日本该指导原则的目的就是想在我国大力提倡与强烈呼吁对体外溶出度试验的重视与深入研讨，借鉴与效仿日本做法，通过体外溶出度试验、这一客观、重现性强、无法造假的仪器数据，来科学地、在一定程度上地评价固体制剂内在质量，尤其是评价我国目前大量重复生产的、但疗效仍不尽人意的仿制药内在质量。参考文献1 中国药典二部 2005年版 附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则】1）试验计划【注解注解 本原则中的生物利用度试验与我国已拟定实施的几近一致、且笔者的主要目的是想强调溶出度试验对BE试验的重要性以及溶出度试
12、验应如何开展、故有关BA试验的内容未作翻译、还请读者谅解！【】（略）2）受试者例数 对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。3）受试者【注解【注解】在“受试者的选择上”、日本并非均选取健康成年男性，
13、而是根据溶出度比对试验结果有选择性地遴选受试者（附图1生物等效性试验实施逻辑树中亦有简略表述）。】 1）试验计划（略） 2）受试者例数（略） 3）受试者【注解】 【注解】在“受试者的选择上”、日本的作法不像我国那样1均选取健康成年男性、而是根据溶出度比对试验结果有选择性地选取受试者（详见下列内容和附图1生物等效性试验实施逻辑树），故笔者翻译了这段内容。 原则上选取健康成年志愿者。 但当该药物的适应症人群仅针对为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A. V. 项下的溶出度比对试验结果中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，即就应选取这一特定该药物的适应人群人群作为
14、BE试验的受试者【注解【注解】例如：51mg规格的非那雄胺片由于主要是用于中老年男性脱发症，故其适应症应属某一特定年龄层特定人群。此时，如果仿制制剂的溶出行为只要有一个条件与参比制剂存在显著性差别差异，按照规定即就应选取中老年男性作为BE试验的受试者。但由于现实情况极难满足对这一要求极难满足，故仿制厂商还是尽量将体外溶出曲线做得与参比制剂一致，以可采用年轻健康男性作为BE试验的受试者。这样，就大大突出了溶出曲线度比对试验的重要性、强调了其溶出度比对试验对于制剂工艺深入研开发与深入以及对于BE试验受试者选择的的指导用意。】。 当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A. V. 项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.06.8）两制剂间的溶出曲线存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。注 a类显著性差别的含义有以下两种情况：第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平
