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1、 郑少雄Tel 13207686768Email zheng sx888 Tel 13207686768zheng sx888 糖尿病的胰岛素治疗InsulintreatmentoftheDiabetesMellitusStateoftheArt 1 我国内分泌和代谢病的先驱和奠基者国际著名的内分泌和钙磷代谢学者 北京协和医院第一个中国籍教授刘士豪教授 2 钙磷代谢之父 中国内分泌学先驱和奠基人 内分泌学会首届主任委员 天津医科大学和天津市内分泌研究所创始人朱宪彝教授 3 当前糖尿病的治疗现状 UKPDS的结论胰岛素的应用状况胰岛素应用的适应症胰岛素底类型胰岛素应用的方法 4 历史的回顾 胰岛
2、素的发展史 5 胰岛素分离研究小组 1921年夏天多伦多大学J J RMacleod生理学教授FrederickGrantBanting外科医生CharlesH Best医学院学生 6 早期的实验 结扎狗的胰腺导管并切除胰腺将新鲜的胰腺切成小片 放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中将混合物冷冻几小时后 混合物被溶化 组织被小心的用沙子和研钵捶浸软液体通过纸张被过滤出来过滤物为原始的胰腺提取物 用于注射 7 在狗身上的实验 1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物血糖水平有明显下降1921年12月底JamesB Collip加入了研究小组 改进了堤取和提纯的方法 8 1923年诺贝尔奖授
3、予胰岛素的发明者 上左 FrederickG Banting 1891 1941 上右 JamesB Collip 1892 1965 下左 CharlesHBest 1899 1978 下右 J J R Macleod 1876 1935 9 历史上第一位接受胰岛素注射的患者 14岁的男孩 处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射 注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射 血糖正常 尿糖及尿酮体消失生存到27岁 LeonardThompson 10 胰岛素结构 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链 21氨基酸 B链 30氨基酸酸性 等电
4、点为5 3不同物种的胰岛素 氨基酸组成不同 11 胰岛素的结构 S S A链 B链 12 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 13 人胰岛素生产的历史 14 胰岛素的生物合成 15 胰岛素的分泌 通过细胞排粒作用 释放入血液基础分泌量 24U 进餐刺激 24UCa 增加微管微丝活动 加速 细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 16 胰岛细胞的种类 17 胰岛素的分泌时相 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后减弱第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后30分钟左右第三时相
5、 对葡萄糖失敏期延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降 胰岛素分泌减少的阶段 但对其他刺激物仍有反应 18 胰岛素分泌时相的相关因素 由不同的 细胞分泌由不同部位的 细胞分泌存在两种不同的分泌机制葡萄糖刺激 19 影响胰岛素释放的因素I 营养物葡萄糖 有效刺激阈浓度 4mmol L 72mg dL 最佳反应浓度范围 5 5 17mmol L 100 300mg dL 氨基酸 能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用 神经系统植物神经系统 交感神经兴奋 升糖激素释放增大 血糖升高 副交感神经 迷走神经 兴奋时 如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大 血糖下降中枢神经神经肽 20 内分泌激素胰
6、岛激素 胰岛素 胰升血糖素 生长抑素 胃肠激素 胰泌素 胆囊收缩素 胃泌素 抑胃肽 其它升糖激素 生长激素 糖皮质激素 儿茶酚胺等药物 如离子通道活性剂钾离子通道激动剂 如多种降压药 长压定 利尿剂钾离子通道阻滞剂 如磺脲药 钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂 如心痛定 尼莫的平 尼群的平等 影响胰岛素释放的因素II 21 其它 饥饿 糖代谢减慢 胰岛素分泌减少运动 使外周组织对胰岛素的敏感性增强 胰岛素分泌减少 年龄 衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降 胰岛素快速反应迟钝 影响胰岛素释放的因素III 22 胰岛素的代谢与分解 胰岛素不与血浆蛋白结合 但同胰岛素抗体结合 这种结合使血浆胰岛素的作
7、用时间延长 胰岛素的循环半衰期是4 5分钟胰岛素主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40 被提取并被代谢分解 肝脏 肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6 3 2 23 胰岛素的生物活性 胰岛素是一种合成性激素促进 葡萄糖氧化 葡萄糖代谢 降低血糖氨基酸 脂肪酸 K Mg 进入细胞肝和肌糖原合成 脂肪合成 蛋白基合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生 24 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 25 胰岛素受体 胰岛素刺激合成GLUT 4转运葡萄糖进入细胞 细胞核内合成 细胞膜 GLUT 4 26 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 IGT 4
8、 7年 诊断糖尿病 ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 显性糖尿病 糖尿病的自然病程 微血管 大血管 胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因 并贯穿于疾病的始终 在糖尿病诊断之前数年 就已经出现了胰岛素抵抗 胰岛 细胞功能衰竭才使糖尿病显露出来 NGT 27 胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素 餐后血糖空腹血糖 典型糖尿病诊断 微血管并发症 大血管并发症 糖尿病的严重程度 数年到数十年 时间 Ramlo HalstedandEdelman ClinicsofNAVol 26P771 1999 无症状期 2型糖尿病的自然史 糖耐量低减 显性糖尿病 28 UKP
9、DS研究中的HbA1c AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998 352 837 853 横切面中位数 7 0 和7 9 9 8 7 6 正常范围上限6 2 0 0 3 6 9 随机化分组后的年数 12 18 传统治疗组 强化治疗组 7 4 6 6 8 4 7 5 8 7 8 1 HbA1c中位数 6 3 29 UKPDS提示 长期血糖控制失控 UKPDSGroupLancet 1998 352 837 853 入选年数 传统格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素 30 UKPDS 传统治疗不能长久稳定控制血糖 细胞功能
10、进行性地降低 HolmanRR DiabetesResClinPract 1998 40 suppl S21 S25 1999PPS 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 0 20 40 60 80 100 诊断时间 年 8 10 12 6 7 8 9 HbA1c 0 细胞功能 31 4 2 0 2 4 6 诊断时间 年 8 10 12 6 7 8 0 细胞功能 HbA1c 50 32 在2型糖尿病中 胰岛素抵抗和 细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常 胰腺 细胞 胰岛素抵抗 高血糖 胰岛 细胞去颗粒化减少胰岛素含量 脂肪组织 降低GLUT4活性减少葡萄糖活性 脂溶解增加 血浆胰岛素低
11、增加葡萄糖生成 血浆FFA TG TG 抵抗素 TNF 33 仅仅1 3糖尿病患者HbA1c达标 7 0 7 0 6 5 6 5 NHANES1999 2000 US 1 CODE 2 Europe 2 1SaydahSHetal JAMA2004 291 335 3422LieblA Diabetologia2002 45 S23 S28 36 64 31 69 34 患者HbA1c达标率并没有改善 SaydahSHetal JAMA2004 291 335 342 PatientsachievinggoalsforHbA1c bloodpressureandtotalcholesterol
12、 PatientsachievinggoalsforHbA1cbloodpressureandtotalcholesterolinNHANESIII 1988 1994 versusNHANES 1999 2000 35 为什么血糖达标率那么低 PatientsachievingtreatmentgoalsintheSteno 2Study HbA1c 6 5 TC 175mg dl TG 150mg dl SystolicBP 130mmHg DiastolicBP 80mmHg Meanfollow up 7 8years 15 3 72 22 58 46 46 19 72 60 Gaed
13、eMD etal NewEnglJMed2003 348 383 393 36 糖尿病治疗失败的原因 胰岛素应用不足是其中主要原因之一医生对病人的 细胞功能缺陷估计不足盲目使用促使胰岛 细胞衰竭的药物应该应用胰岛素的没有使用应用胰岛素的没有按照规则使用病人对于使用胰岛素存在误区 37 美国胰岛素的使用情况 50 以上的1型糖尿病病人每天注射胰岛素仅仅1 2次 而不是每天3 4次更多的2型糖尿病病人应该使用胰岛素的没有使用胰岛素应用胰岛素的病人每天多数是1次NPH 忽略了补充基础胰岛素的重要性 38 我国胰岛素的使用情况 胰岛素的使用率远远低于美国医生对于首诊的2型糖尿病病人多使用口服降糖药物
14、糖尿病病人对用使用胰岛素有恐惧感和诸多误解 诸如胰岛素治疗表示疾病的晚期 用了胰岛素就再也离不开了 注射的痛苦等等 39 胰岛素治疗与T2DM 提倡有选择性的对新诊断的2型糖尿病病人早期适量应用胰岛素 成为当前的一大潮流 初诊为2型糖尿病的病人 只是部分病人需要 而不是每一个病人都需要 需要胰岛素治疗的病人 也不是都需要强化治疗 40 胰岛素泵 基础胰岛素的重要 持续性皮下胰岛素输注 CSII 可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置 通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化 再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素 41 细胞功能和基
15、因复制受细胞表面受体和核受体控制 42 Hyperglycaemia glucosetoxicity FFA freefattyacids cell InsulinResistance Factorsthatmaydrivetheprogressivedeclineof cellfunction ElevatedFFA lipotoxicity AdaptedfromKahnSE JClinEndocrinolMetab2001 86 4047 4058 LudwigDS JAMA2002 287 2414 2423 43 Treatingtype2diabetesisnotjustabout
16、hyperglycaemia 44 Typicaltype2diabetespatient NotattargetHbA1c 7 ADA 1 2Cardiovasculardiseaseriskfactorspresent1 2 1LieblA etal Diabetologia2002 45 S23 S28 2PetzoldtR etal Diabetes2004 525 Suppl 2 A142 45 HbA1c 血糖控制的金标准是HbA1c HbA1c可较好地反映此前2 3月血糖的平均水平 真实 确切地反映血糖控制的有效程度 HbA1c可被应用于评价抗糖尿病药物疗效的研究中 46 UKPDS提示 HbA1c每下降1 微血管并发症下降35 47 CorrelationofHbA1cconcentrationwithratesofdiabeticcomplications Adjustedforage sexandethnicgroup expressedforwhitemales aged50 54atdiagnosis meandurationofdiabetesof1
